由于胰腺分泌胰岛素是通过β细胞钙通道的钙内流来调节，研究者猜测使用胰岛素促分泌剂的高胰岛素血症性低血糖患者，如果同时使用钙通道阻滞剂（CCB），或能降低低血糖风险。2021年，发表在《JAMA Netw Open》的一项研究证实，确实如此。

介绍：严重低血糖是由胰岛素促泌剂引起的一种主要的、潜在致命的不良事件。既往病例报告表明，CCB可降低高胰岛素血症性低血糖患者严重低血糖风险。但是，严重低血糖和与胰岛素分泌促进剂同时使用CCB之间的相关性，仍然未知。由于胰腺分泌胰岛素是通过β细胞钙通道的钙内流来调节，因此研究者进行了一项基于人群的观察性研究来检验假设，即胰岛素促分泌剂使用者同时使用CCB与与严重低血糖发生率降低相关。

方法：这项自身对照的病例系列研究由宾夕法尼亚大学机构审查委员会批准，因为使用或公开受保护的健康信息，对个人隐私造成的风险不会超过最低限度，而且如果没有豁免或更改，或无法获得和使用受保护的健康信息，研究就不可能实际进行，因此该伦理审查委员会豁免了知情同意的要求。研究者遵循了《加强流行病学观察研究报告》（STROBE）报告规范。使用了美国5个州（加州、佛罗里达州、纽约州、俄亥俄州和宾夕法尼亚州，占全国Medicaid人口的三分之一以上）的Medicaid计划的报销数据，并补充了1999年1月1日~2011年12月31日针对双重参保者的Medicaid报销，并使用了自身对照病例系列设计。该方法在之前的研究中进行过详细描述。胰岛素促分泌剂（格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、那格列奈和瑞格列奈；受变药）或二甲双胍（阴性对照受变药）使用者（≥18岁）的入组标准为，在首个受变药特异性观察时间前参加Medicaid至少180天，期间未断保且未间断受变药调配，观察期间发生至少1次结局事件。暴露定义为观察期间CCB的有效处方（氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平和维拉帕米；促变药）。结局为出现在住院患者医院报销的主要位置或急诊科报销的任何位置的ICD-9编码（阳性预测值约为78%～89%）确定的严重低血糖。自身对照的病例系列设计内在地控制了所有不随时间变化的混杂因素，也在人-天水平进一步控制了时变潜在混杂因素。使用条件泊松回归计算了促变药物暴露vs未暴露期间结局发生的混杂因素调整的率比（RR）及95% CI，还进行了敏感性分析。

结果：受变药格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、那格列奈和瑞格列奈满足入组标准样本量分别为6442、11136、8865、1112和2085，阴性对照组二甲双胍组样本量为24594。观察开始时的中位年龄范围从二甲双胍的63.2岁（IQR，50.0~73.8）到瑞格列奈的72.8岁（63.2~80.8），女性和男性比例的范围从格列吡嗪的7100名女性（63.8%）和4036名男性（36.2%）到格列美脲的4362名女性（67.7%）和2080名男性（32.3%）。同时使用CCB（vs不同时使用）严重低血糖的调整RR（95% CI）在以下药物中降低：格列美脲（0.79；0.70~0.89）、格列吡嗪（0.86；0.79~0.94）、格列本脲（0.81；0.73~0.90）、二甲双胍（0.91；0.86~0.96）。那格列奈和瑞格列奈的调整RR分别为0.74（0.55~1.00）和0.84（0.69~1.02）。敏感性分析1和2的调整RR相似：格列美脲：0.79（0.71~0.89）和0.82（0.70~0.95）；格列吡嗪：0.86（0.79~0.94）和0.80（0.71~0.90）；格列本脲：0.81（0.73~0.89）和0.81（0.71~0.92）；那格列奈：0.69（0.52~0.93）和0.76（0.52~1.09）；瑞格列奈：0.89（0.73~1.07）和0.78（0.61~0.98）；二甲双胍：0.91（0.86~0.96）和0.91（0.84~0.99）。

讨论：与单独使用胰岛素促分泌剂相比，CCB与胰岛素促分泌剂同时使用与严重低血糖发生率降低相关。虽然二甲双胍RR的降低提示CCB的内在作用而不是药物相互作用，但仍需要进一步研究来阐明机制。该研究的局限包括缺乏关于药物实际摄入量、生活方式和健康行为的数据，但是只有当这些因素在CCB暴露和未暴露时间的人群中具有差异，并且与CCB的使用和严重低血糖都相关时，这些因素才会给该研究带来偏倚。需要进一步探究是否可将本研究的结果外推到Medicaid以外的人群中。该结果可帮助医生为接受胰岛素促分泌剂治疗的患者选择心血管药物。该研究结果也表明，当接受降糖药的患者与CCB合用时，在不调整剂量的情况下，监测血糖控制是否充分非常重要。

（选题审校：何娜 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2021 Sep 1;4(9):e2124443.
Association Between Serious Hypoglycemia and Calcium-Channel Blockers Used Concomitantly With Insulin Secretagogues
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34473261/