新冠疫情尚且让人焦头烂额之际，口服小分子抗病毒药molnupiravir 给大家带来了希望。2021年12月，molnupiravir早期治疗有疾病严重风险的非住院新冠肺炎（COVID-19）患者的3期研究结果，发表在权威杂志《N Engl J Med》上。Molnupiravir的效果究竟如何，让我们一同来探究一下。

疫苗有效覆盖率却不足 亟需疫苗药物双管齐下

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新冠疫情，在全球已造成近2.7亿例确诊病例，超520万例死亡。

大部分COVID-19患者都需要住院，主要是老年人和有基础疾病者（例如，肥胖、糖尿病和严重心脏病）。已经批准多种疫苗，在降低住院和死亡发生率方面非常有效；然而，疫苗覆盖率仍然不足。因此，需要能降低COVID-19感染者疾病进展风险的抗病毒治疗。

由于研究表明，症状发作后需要尽快开始治疗，因此理想情况下，此类治疗应容易获得，并且患者自己可以轻松实施。

Molnupiravir是小分子的N-羟基胞苷（NHC）前体药物，具有对抗SARS-CoV-2和其他RNA病毒的活性，并且对耐药发生具有很高的屏障。口服molnupiravir后，NHC系统循环后，在细胞内磷酸化为NHC三磷酸盐。三磷酸NHC通过病毒RNA聚合酶并入病毒RNA中，随后在病毒复制期间误导病毒聚合酶，大量掺入鸟苷或腺苷。这导致病毒基因组中有害错误累积，最终导致病毒非传染性和无法复制。多项1期和2期试验已经对molnupiravir进行了评估。

3期研究：非住院高危COVID-19 molnupiravir可降低住院或死亡风险

发表在《N Engl J Med》的该项3期、双盲、随机、安慰剂对照试验，在未接种疫苗、实验室证实COVID-19且至少有一个COVID-19疾病严重风险因素的轻度～中度非住院患者中，评估了在体征或症状出现后5天内开始molnupiravir 治疗的疗效和安全性。参与者被随机分配至molnupiravir 800 mg或安慰剂，每日两次，为期5天。

主要疗效终点为29天住院或死亡的发生率；主要安全性终点为不良事件发生率。当1550名参与者（目标纳入人数）中的50%完成29天随访时，进行了计划的中期分析。

共1433名参与者被随机分组：716人接受molnupiravir，717人接受安慰剂。除性别不平衡外，两组的基线特征相似。

中期分析证明molnupiravir 有优越性；molnupiravir 组（28/385[7.3%]）29天内任何原因住院或死亡的风险低于安慰剂组（53/377[14.1%]）（差异，-6.8个百分点；95%置信区间，-11.3～-2.4；P=0.001）。

在对所有接受随机分组的参与者进行的分析中，molnupiravir 组29天内住院或死亡的参与者百分比低于安慰剂组（6.8%[48/709] vs 9.7%[68/699]；差异，-3.0个百分点；95%置信区间，-5.9～-0.1）。

亚组分析结果与总体结果基本一致；在一些亚组中，如有既往SARS-CoV-2感染证据、基线病毒载量较低和糖尿病，差异的点估计值倾向于安慰剂组。

29天内，molnupiravir 组报告1例死亡，安慰剂组报告9例死亡。

molnupiravir 组710名参与者，216人（30.4%）报告不良事件，安慰剂组701名参与者中231人（33.0%）报告不良事件。

因此，有风险的未接种疫苗的COVID-19成人患者，molnupiravir早期治疗可降低住院或死亡风险。

Molnupiravir为口服药 对非住院患者更实用更友好

MOVe-OUT 3期试验数据表明，在处于风险中的非住院成人COVID-19患者中，在症状发作后5天内开始服用molnupiravir ，可减少29天内任何原因住院或死亡风险。试验人群代表了有一个或更多可导致COVID-19疾病严重的风险因素的真实世界患者。

值得注意的是，在相似的有风险COVID-19非住院患者人群中评估单克隆抗体效果的临床试验中，安慰剂组报告的住院或死亡率为3%～7%。相比之下，该试验中期分析中安慰剂组住院或死亡发生率为14%，在全随机分析中为10%，这表明该试验纳入的参与者疾病进展风险较高。

在中期分析中，molnupiravir 组29天内住院或死亡风险比安慰剂组低6.8%，在全随机分析中低3.0%，结局改善对患者、医疗系统和公共卫生都有潜在意义。

在一项未调整多重性分析中，根据基线分类数据，molnupiravir 治疗的疗效获益在许多亚组中一致，包括感染delta、gamma和mu变异毒株参与者。

次要终点，包括WHO临床进展量表和COVID-19患者报告症状的变化，也表明molnupiravir 的临床获益优于安慰剂。

与既往试验一样，没有识别出molnupiravir 有安全性问题，也没有证据表明实验室检查结果存在有临床意义的异常模式。由于该试验排除妊娠者，molnupiravir 对胎儿发育的潜在影响，尚且未知。

鉴于中期分析时疗效和安全性结果令人信服，独立数据监测委员会建议提前停止招募新的试验参与者。此时1433名参与者（计划1550名参与者的92%）已经接受了随机分组。

疫苗仍是预防新冠肺炎住院和死亡最重要的医学干预手段，但在症状出现后不久早期开始进行治疗也有效。目前已有三种单克隆抗体药物获批。但单克隆抗体药物需要在医院输注或注射，如果诊断后患者能在家中口服药物，可能对非住院患者更实用、更友好，这种药物也将成为新冠治疗的重要新工具。

因此，该3期试验证实，未接种疫苗的有疾病严重风险的未住院COVID-19患者，在症状或体征出现5天内口服molnupiravir有效，且无明显安全性问题。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
N Engl J Med. 2021 Dec 16. doi: 10.1056/NEJMoa2116044.
Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34914868/