2型糖尿病（T2DM）和高尿酸血症好像一对难兄难弟，常结伴出现。对于2型糖尿病患者的管理，目前有研究探索添加降尿酸药物。如果降糖药本身具有抗高尿酸血症的作用，就可以一石二鸟。

广泛使用的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs），短期使用可降低尿酸，但长期使用的研究结果相互矛盾，仍有待进一步探索。2022年4月，发表在《Br J Clin Pharmacol》的一项系统评价和荟萃分析，针对这一问题给出了答案。

糖尿病和尿酸高如影随形 GLP-1 RAs短期降尿酸明确长期却有争议

自2005年首次获批以来，GLP-1 RAs已广泛用于治疗T2DM和肥胖。因血糖控制和减重效果良好，且可降低低血糖风险，并具有良好的心血管和肾脏安全性，因此，该类药物成为T2DM及其合并症和并发症的理想疗法。

自GLP-1 RAs类药物推出以来，已有多种不同剂型已推向市场。迄今为止，美国食品和药物管理局（FDA）批准了7种可注射类似物[每日2次艾塞那肽速释型、每周1次艾塞那肽缓释剂、每日1次利拉鲁肽、每日1次利西拉肽、每周1次阿必鲁肽（目前因销量下降而退市）、每周1次度拉糖肽和每周1次司美格鲁肽]和一种口服类似物[每日1次司美格鲁肽]。GLP-1 RAs除了公认的靶点GLP-1受体外，另有许多分子靶点已被确定，证明这类药物具有更广泛的应用潜力。在这种情况下，一些研究表明，GLP-1 RAs可以改变血清尿酸浓度。

尿酸是嘌呤代谢的副产物，由黄嘌呤氧化产生。血清尿酸水平升高可能是饮食摄入、细胞物质分解增加或肾脏清除减少所致，可能导致高尿酸血症。高尿酸血症和糖尿病相互依存。糖尿病患者有高尿酸血症比非糖尿病人群更为普遍，糖尿病被视为高尿酸血症的独立风险因素。此外，糖耐量受损者伴有高尿酸血症，患糖尿病风险增加。血清尿酸（SUA）增加与活性氧生成增加有关，可引发代谢综合征、高血压、内皮功能障碍、肾脏和心血管疾病以及T2DM。因此，通过降低糖尿病相关并发症的风险，降低SUA水平可能会对糖尿病的发病率和死亡率产生有益的影响。

输注GLP-1 RAs后可立即降低SUA浓度。然而，长期使用GLP-1 RAs的结果却相互矛盾。虽然有几项研究报告GLP-1RAs可降低SUA，但其他一些研究则报告GLP-1 RAs对SUA浓度没有显著影响。GLP-1 RAs影响SUA水平的机制，可能是通过诱导尿钠排泄的利尿作用所带来。GLP-1 RAs通过抑制肾近端小管中的Na+/H+交换体3型（NHE3）减少钠再摄取，导致尿液pH值升高，从而导致肾脏尿酸排泄增加。支持这一假设的证据仍然很少，确切的分子途径尚未完全阐明。

最新系统评价：GLP-1RAs可显著降低SUA 但降低程度不及其他降糖药

发表在《Br J Clin Pharmacol》的一项系统评价，旨在客观地回答GLP-1RAs是否影响SUA水平。

在PubMed、Web of Science、Embase、Scopus和Google Scholar数据库中，检索自建库至2021月8月27日的英语发表的相关文献。包括随机对照研究、观察性研究、非对照研究和会议摘要。排除了数据不足、无关研究类型、随访时间少于1个月的研究。在Joanna Briggs Institute的清单进行质量评价后，使用预先指定的Excel表格提取数据。

在确定的1004项研究中，17项符合纳入条件。GLP-1RA给药前后SUA水平的分析表明，GLP-1RAs可显著降低SUA浓度（均数差=-0.341；SE=0.063；P值＜0.001）。然而，与安慰剂相比，GLP-1 RAs在降低SUA浓度方面没有表现更好（均数差=-0.455；SE=0.259；P值=0.079）。

令人惊讶的是，包括胰岛素、二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂在内的活性对照组，降低SUA浓度方面优于GLP-1RAs（均数差=0.250；SE=0.038；P值＜0.001）。

由此，作者认为，GLP-1RAs可显著降低SUA浓度。然而，这种降低程度低于胰岛素、二甲双胍和SGLT-2抑制剂。

GLP-1 RAs降血清尿酸 可能是一系列间接影响的结果

由于高尿酸血症是T2DM的一个独立风险因素，因此在临床实践中，人们非常关注预防SUA升高。据估计，SUA每升高1 mg/dl，T2DM发生的风险就会增加17%。高尿酸血症还可引起代谢综合征、高血压、内皮功能障碍、肾脏和心血管疾病以及T2DM。

鉴于这些，T2DM的管理除了标准治疗外，最近的研究还使用了抗高尿酸血症药物，如别嘌呤醇，或Verinurad联用非布司他。这些药物通过不同的药理学途径，降低SUA浓度。别嘌呤醇和非布司他以黄嘌呤氧化酶为靶点，减少尿酸的产生，而Verinurad则通过抑制肾小管再摄取，增加肾脏对尿酸的清除。

然而，如果降糖药本身具有抗高尿酸血症的作用，就可减少额外治疗的需求。最近的报道表明，SGLT-2抑制剂可以通过类似于抗高尿酸血症药物的机制，显著降低SUA浓度。这些药物通过抑制GLUT9b的活性，增加尿酸排泄，GLUT9b是近端小管尿酸水平稳态的主要调节因子。除了SGLT-2抑制剂外，最近GLP-1 RAs也被认为具有降低SUA的作用。

在该项系统评价中，研究人员评估了GLP-1 RAs对SUA浓度的影响。结果显示，这类药物可以显著降低尿酸水平。

GLP-1 RAs降低SUA浓度的机制，尚未阐明。然而，根据文献研究结果，研究人员认为是一系列事件间接影响了SUA浓度。GLP-1 RAs可抑制Na+/H+交换体3型（NHE3）活性，其是液体、NaCl和碳酸氢盐重吸收的主要途径，位于近端小管的顶膜和Henle髓袢升支粗段。一方面，抑制NHE3可诱导尿钠排泄，并通过降低血压提供间接的心血管获益；另一方面，抑制NHE3会减少NaHCO 3的再摄取，会导致尿液碱化，进而肾脏尿酸排泄增加，以维持酸碱平衡。输注GLP-1 RAs后，可立即记录到尿液pH值升高，有力支持了这一假设。然而，需要进一步研究GLP-1 RAs的病理生理学，以阐明其潜在机制。

根据目前的研究结果，不同的GLP-1 RAs、给药时间和剂量，可以以不同的方式改变SUA。因此，需要开展更多随机对照研究，来确定特定GLP-1 RAs对SUA的实际影响。

该研究结果表明，相比GPL-1 RAs，SGLT-2抑制剂更能显著降低SUA浓度。GLP-1 RAs和SGLT-2抑制剂是两类降糖药，均有助于预防T2DM的肾脏和心血管并发症。SGLT-2抑制剂心肾保护作用的一种机制是，通过影响尿酸转运蛋白，从而增强肾脏的尿酸排泄，从而降低SUA水平。相比之下，GLP-1 RAs降低SUA的机制并不明确。

该研究的另一个发现是，GLP-1 RAs组比DPP-4抑制剂组更能降低SUA水平，然而差异并不显著。

研究还分析了其他活性对照，如胰岛素和二甲双胍，以与GLP-1 RAs进行比较。

综上，该数据分析表明，GLP-1 RAs可显著降低糖尿病患者和肥胖个体的SUA浓度。然而，与安慰剂相比，这种差异不显著。在不同的GLP-1 RAs中，利拉鲁肽有显著降低SUA的效果，是最常被研究的药物。此外，该项研究使用的其他种类的活性对照药物，如SGLT-2抑制剂、二甲双胍和胰岛素等，相较于GLP-1 Ras可更有效地降低SUA。

（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Br J Clin Pharmacol.2022 Apr 5.
The effect of Glucagon-like peptide-1 receptor agonists on serum uric acid concentration: A systematic review and meta-analysis
https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bcp.15344