抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV），就在“复发-缓解”的循环中，组织器官被逐渐摧毁。如何减少复发，是保命法宝。

2022年6月，爱尔兰、英国和荷兰学者发表在《Arthritis Res Ther》的一项研究提示，美女们视为浑水猛兽的紫外线，可能是AAV患者的“保护神”，紫外线不足，所有表型患者都易于复发。

紫外线或通过维生素D 影响AAV疾病活动

ANCA相关性血管炎（AAV）是一种罕见的多系统自身免疫性疾病，年发病率为13～20例/100万。

它的表现主要有三种表型：肉芽肿伴多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）或嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（EGPA）。针对髓过氧化物酶（MPO）或蛋白酶-3（PR3）分子的特征性自身抗体，决定ANCA的血清型。它的过程为复发-缓解，导致累积性组织损伤。

虽然AAV发病和复发的确切诱因尚不清楚，但目前证据支持遗传易感位点、表观遗传学和环境因素的复杂相互作用所致。

已经提出，紫外线（UV）辐射对疾病表型和疾病活动有潜在影响，证据是GPA：MPA发病率比随纬度显著变化。纬度增加（紫外线减少）与GPA和EGPA亚型以及抗R3阳性率增加相关。冬季紫外线水平与之相关的程度可能最强，因为其限制了皮肤的维生素D（vitD）合成，并且观察到冬季紫外线纬度梯度最强。

在其他自身免疫性疾病中，如多发性硬化症和1型糖尿病，紫外线照射与发病率存在类似负相关性。相反，对于MPA表型，观察到发病率随纬度降低而增加，但Gatenby等人无法复制这种相关性（他们也没有识别出与紫外线辐射的相关性）。

维生素D具有免疫调节作用，包括抑制Th1和Th17细胞以及上调Treg细胞，从而减少炎性细胞因子和形成更加致耐受的内环境。Th1、Th17和Treg细胞对肉芽肿的形成至关重要，可在GPA和EGPA中见到其特征，但在MPA中见不到，MPA中是以Th2细胞和抗体介导的机制为主。Gatenby等人猜测，维生素D介导的紫外线对肉芽肿的影响，为GPA（而非MPA）发生率与紫外线辐射强烈负相关的原因所在，但这一假设尚未得到验证。

几项小型研究表明，AAV患者的血清25-羟基维生素D（25OHD）水平低于健康对照组。25OHD水平低下与其他AD疾病活动性增加有关，AAV则有提示性数据。目前还没有大型研究考察紫外线辐射或维生素D对AAV疾病活动的影响，不同于ANCA表型或血清型。

欧洲研究：冬季环境UVB较低 维D缺乏 增加AAV所有表型复发风险

发表在《Arthritis Res Ther》的该研究，假设环境UVB长时间较低（以及长期维生素D缺乏）与肉芽肿型疾病和AAV复发风险增加相关。

对爱尔兰罕见肾病（RKD）（n=439）和UKIVAS（n=1961）登记的AAV患者进行研究。

暴露变量包括纬度和环境vitD-UVB测量值，包括累积加权UVB剂量（CW-D-UVB）。

采用n-of-1研究设计，基于RKD数据集复发风险。采用多层次模型和逻辑回归，考察预测因素对AAV复发风险、表型和血清型的影响。

居住纬度与复发风险呈正相关（OR 1.41，95%CI 1.14～1.74，p=0.002），平均vitD-UVB与复发风险呈负相关（0.82，0.70～0.99，p=0.04），限制在冬季时影响更大（0.71，0.57～0.89，p=0.002）。然而，这些相关性并不局限于肉芽肿表型。

研究者观察到纬度、vitD-UVB或CW-D-UVB与AAV表型或血清型无明确的相关性。

因此，该研究结果表明，冬季环境UVB较低和长期维生素D低下，导致所有表型AAV复发风险升高。然而，肉芽肿表型的进展似乎并非由维生素D直接介导。需要进一步开展研究，以确定维生素D充足是否会降低AAV的复发倾向。

或可开展RCT研究 探究补充维D能否减少AAV复发

该研究证明，在基因同质的爱尔兰队列中，调整关键混杂因素后，环境UVB较低和维生素D缺乏与AAV复发相关，与其他自身免疫性疾病一样。然而，在这项纳入2400名来自种族和纬度相似的爱尔兰和英国队列的AAV患者的大型登记研究中，纬度、环境vitD-UVB或UVB预测的维生素D状态（CW-D-UVB）与AAV表型或ANCA血清型无显著相关性。

虽然维生素D缺乏一直与其他自身免疫性疾病的疾病活动增加相关，但尚未在AAV中进行深入研究。AAV复发风险与居住纬度正相关，与vitD-UVB平均水平负相关。与Gatenby等人的研究结果相似，冬季的平均vitD-UVB影响程度最大。这在生物学上是合理的，因为冬季暴露于vitD-UVB的程度较低，限制了皮肤维生素D合成，尤其是在纬度较高地区。

冬季CWD-UVB平均水平与复发风险存在类似负相关性。冬季CW-D-UVB平均每增加1 kJ/m2，相当于血清25OH D增加27.2 nmol/L，复发几率降低26%。临床上，这类似于从维生素D“缺乏”（＜25 nmol/L）转变为“充足”（＞50 nmol/L）。

根据ANCA血清型对AAV进行分类越来越受欢迎，因为其在复发和肾存活方面的预测价值增强。研究发现，纬度、平均vitD-UVB或CW-D-UVB与诊断的ANCA血清没有显著相关性，尽管纬度（阴性）/vitD-UVB（阳性）与MPO阳性的趋势方向与MPA相似。

总之，该研究观察到AAV复发风险与vitD-UVB存在强烈负相关。冬季观察到的影响最大。环境UVB长期较低可能使个体容易受到后续“打击”，最终引发疾病激活。该研究未发现特定肉芽肿表型的证据。尽管是在一个狭窄纬度窗口内的特定种族队列中，该大型研究没有发现纬度、vitD-UVB或UVB指标预测的维生素D状态与ANCA表型或血清型存在任何显著相关性。长时间维生素D缺乏虽然可能使个体易发生新发AAV，但这在AAV表型或血清型的区分中似乎并不重要。

该观察结果对未来涉及所有复发-缓解疾病的维生素D相关研究的设计有一定指导意义，而不仅仅是AAV。研究者建议进行一项前瞻性队列研究，每隔3个月测量一次血清25-OHD，以更准确地考察AAV复发中维生素D的轨迹，重点是平均或冬季维生素D状态。在AAV中补充维生素D的随机对照研究，以25OH D水平“充足”（＞50nmol/L）为目标，以复发为主要结局，可能是有保证的。

维生素D补充剂通常耐受性良好、安全且价格低廉，但鉴于额外的用药负担、不必要的成本以及维生素D可能导致高钙血症的毒性，在确定好这些之前应避免常规处方。

（选题审校：李欣亚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Arthritis Res Ther. 2022 Jun 18;24(1):147.
The association between ambient UVB dose and ANCA-associated vasculitis relapse and onset
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35717248/