正常人皮肤柔软、光滑，有弹性，关节伸曲自如。但某些人某些部位甚至全身皮肤逐渐发硬失去弹性，关节活动异常艰难，像穿上一层厚厚的“铠甲”，这种病就是硬皮病。有些病人只是皮肤硬化，称为局限性硬化症；而有些病人心、肺、胃肠和肾等内脏也纤维化和硬化，就是系统性硬化症，往往预后较差。更让人绝望的是，有效治疗寥寥无几。

DESIRES研究带来了新希望，证实利妥昔单抗治疗24周（一个疗程）安全有效。2022年6月，发表在《THE LANCET Rheumatology》的该论文，呈现了DESIRES研究延长至48周的结果。

DESIRES证实利妥昔单抗治疗24周有效 但缺乏长期数据

系统性硬化症是一种自身免疫性疾病，预后不良，其特征是自身免疫异常激活、血管损伤，以及皮肤、肺部和其他器官的纤维化。对于系统性硬化症，只有少数治疗有点效果，但在有效性和安全性方面都存在局限性。因此，系统性硬化症的死亡率仍然很高，存在大量未被满足的医疗需求。

一些临床研究证实，对于皮肤和肺部受累的系统性硬化症患者，利妥昔单抗B细胞耗竭疗法有效且安全。基于DESIRES研究的结果，2021年9月27日，日本卫生劳动福利部批准利妥昔单抗用于治疗系统性硬化症。DESIRES研究的主要终点指标是研究药物治疗24周后，改良Rodnan总皮肤厚度评分（mRSS）的变化。结果显示，与安慰剂相比，利妥昔单抗治疗患者的mRSS显著改善。该研究还表明，在系统性硬化相关间质性肺病患者中，与安慰剂组相比，利妥昔单抗组次要终点指标，即用力肺活量（FVC）占预计值百分比变化更佳。

然而，关于利妥昔单抗治疗系统性硬化症的前瞻性长期数据很少。

DESIRES延长研究：利妥昔单抗治疗48周内 疾病持续改善

DESIRES研究中，所有完成24周双盲期的患者，过渡到24周开放标签期，进一步接受利妥昔单抗治疗。发表在《THE LANCET Rheumatology》的该论文，呈现了随后24周开放标签延长期的研究结果。

DESIRES研究是在日本4个中心进行的研究者发起的2期、双盲、随机对照研究，考察了利妥昔单抗vs安慰剂。该研究纳入20～79岁的系统性硬化症患者，这些患者符合2013年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟分类标准，基线改良Rodnan皮肤评分（mRSS）≥10。在使用利妥昔单抗或安慰剂治疗24周后，两组患者均接受了为期24周的利妥昔单抗（375 mg/m²静脉注射，每周1次，连续4周）开放标签延长期治疗。

双盲研究的主要终点指标是第24周时的mRSS，在开放标签延长期的第48周时重新评估这一指标。所有终点指标均为探索性终点。安全性分析纳入至少服用1剂研究药物的所有参与者；疗效分析纳入接受至少1剂药物的患者，在双盲期的第24周和延长期的第48周进行疗效评估。

2017年11月28日~2018年11月6日，在双盲研究期中，56名患者被随机分配至利妥昔单抗组（n=28）或安慰剂组（n=28）。26名初始利妥昔单抗治疗的患者和20名初始安慰剂治疗的患者，转为开放标签延长期治疗，所有患者均接受至少1剂利妥昔单抗治疗；利妥昔单抗-利妥昔单抗组的24名参与者完成了延长期治疗，安慰剂-利妥昔单抗组为19名参与者。

在利妥昔单抗-利妥昔单抗组中，与基线检查时相比，在第24周时mRSS有所改善（-5.81[SD 3.16]），在第48周时进一步改善（-8.88[3.10]）。

在安慰剂-利妥昔单抗组中，在第24周时mRSS恶化（2.14[SD 5.51]），但在第48周评估时有所改善（-6.05[4.43]）。

在开放标签期，利妥昔单抗-利妥昔单抗组和安慰剂-利妥昔单抗组各有1名患者发生1次严重不良事件（分别为胆管炎和肺炎球菌性肺炎）。随访期间无死亡病例。

由此，作者认为，两个疗程利妥昔单抗是一种安全的治疗方法，至少可以在48周内持续改善系统性硬化症。

重复给药利妥昔单抗疗效增加 提示可长期给药

在DESIRES研究为期24周的的双盲阶段，已经证明利妥昔单抗可以改善皮肤硬化。这一新发表的开放标签扩展期的结果表明，重复给予利妥昔单抗后，皮肤硬化的改善持续了48周。该研究还表明，在双盲期接受安慰剂且皮肤硬化恶化的患者中，利妥昔单抗对改善皮肤硬化有效。此外，截至第48周，未观察到任何意外不良事件。这些结果表明，反复给予利妥昔单抗治疗系统性硬化症，安全有效。

长期以来，许多动物模型和临床研究都表明，B细胞在系统性硬化进展中的重要性。研究者最近进行的一项单细胞分析表明，系统性硬化患者的自身反应性B细胞可产生炎症细胞因子，如白细胞介素-6和白细胞介素-23，这些直接或间接促进系统性硬化的纤维化。

事实上，一些临床研究表明，用利妥昔单抗去除B细胞，对皮肤纤维化和系统性硬化相关间质性肺病有效。此外，24周开放标签期的结果表明了重复给予利妥昔单抗疗效依旧。虽然一些研究已经表明重复给予利妥昔单抗有疗效，但DESIRES研究更确定地指出了利妥昔单抗的相对长期疗效。

系统性硬化症可表现出多种症状，最典型的是皮肤纤维化。此外，皮肤硬化程度与内脏器官纤维化的严重程度相关。其中，系统性硬化相关间质性肺病是一种重要的内脏纤维化病变，是系统性硬化患者死亡的主要原因。

在当前的开放标签扩展研究中，在双盲期接受利妥昔单抗治疗的患者，重复治疗24周后，提高了FVC占预测值百分比。此外，在双盲期接受安慰剂并在双盲期结束时FVC占预测值百分比恶化的患者，在开放标签期使用利妥昔单抗后有所改善。在仅包括间质性肺病相对严重患者的亚分析中，这些结果相似。此外，mRSS自基线的改善程度和FVC占预测值百分比呈相关趋势。

这些结果表明，利妥昔单抗不仅对皮肤硬化有效，而且可以改善或抑制系统性硬化相关间质性肺病的进展，反复给药可以增强效果。然而，胸部皮肤硬化的改善可能会影响呼吸功能的改善，需要进一步研究以确定利妥昔单抗是否可以共同改善包括皮肤和肺部在内的多器官纤维化病变。

不过，值得注意的是，在开放标签期内，并非所有终点指标都得到了改善。对于系统性硬化相关间质性肺病，肺一氧化碳扩散能力（DLCO）％预计值（肺功能指标）和用力肺活量占预计值百分比、高分辨率CT显示的间质阴影占有面积、表面活性蛋白D和唾液酸化糖链抗原-6的血清浓度，几乎保持不变。此外，SF-36和HAQ-DI分数没有改善。即使在研究期间这些指标没有改变，与未接受治疗相比，延长利妥昔单抗治疗时间可以防止患者病情恶化，但需要进一步验证。

总之，利妥昔单抗对系统性硬化症患者皮肤厚度的改善效果，至少持续两个疗程超过48周。重复利妥昔单抗用药，对系统性硬化相关间质性肺病患者肺功能的改善也持续了48周。利妥昔单抗有望成为系统性硬化症患者有效和安全的长期治疗方法。今后应进行不同的临床研究，验证其在其他种族患者中的有效性。

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
THE LANCET Rheumatology. Published:June 28, 2022
Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): open-label extension of a double-blind, investigators-initiated, randomised, placebo-controlled trial
https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(22)00131-X/fulltext