新冠住院患者病情恶化的特点是炎症反应和高凝状态。从理论上推测，秋水仙碱可抑制炎症，利伐沙班联合阿司匹林可抗凝，这两种治疗或能给新冠住院患者带来获益。

然而，2022年12月，发表在《Lancet Respir Med》的ACT（The Anti-Coronavirus Therapies）住院患者研究显示，这两种治疗令人失望。

新冠横扫全球 亟需安全有效廉价可及的药物

多数新冠感染者为无症状或轻症，但病情进展的患者可能出现呼吸衰竭或死亡。直接针对病毒和抑制炎症的干预措施，可以预防疾病进展并挽救生命，但通常负担不起，且并非总是有效，且可能与危及生命的毒性有关。

疫苗可减轻新冠的负担，但许多低收入国家无法获得，且随时间的推移疫苗提供的保护作用也在减弱。需要其他有效、安全、廉价、广泛可及且价格合理的疗法。

秋水仙碱是一种常用且廉价的抗炎药物，可在中性粒细胞和单核细胞中积累，抑制被新冠病毒激活的核苷酸结合寡聚结构域（NOD）样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体。秋水仙碱和抗血栓治疗新冠患者的随机研究结果尚不确定，需要更多数据来阐明其作用。阿司匹林和利伐沙班单独或联合用于心血管疾病患者时，是有效的抗血栓药物，但这一联合治疗尚未在新冠患者中考察。

ACT住院患者研究：秋水仙碱或利伐沙班联合阿司匹林 均不能带来获益

发表在《Lancet Respir Med》的该项研究，旨在考察秋水仙碱抗炎治疗和利伐沙班联合阿司匹林抗血栓治疗对预防新冠住院患者疾病进展的作用。

ACT住院患者研究是一项针对住院患者的开放标签、2×2因子、随机、对照研究，在11个国家的62个临床中心进行。

≥18岁、有症状且经实验室确诊的72小时内入院或已经入院却临床恶化的新冠患者，被随机分配（1:1）至秋水仙碱1.2 mg，2小时后服用0.6 mg，然后0.6mg每日2次，共28天组，或是常规治疗组；第二次（1:1）随机分组，或使用利伐沙班2.5mg每日两次联合阿司匹林100mg每日1次，持续28天，或接受常规治疗。

在意向治疗人群中评估的主要结局指标为：对于秋水仙碱随机化，45天时需要高流量氧气、机械通气或死亡组成的复合指标；对于利伐沙班联合阿司匹林随机化，45天时主要血栓形成（心梗、卒中、急性肢体缺血或肺栓塞）、需要高流量氧气、机械通气或死亡的复合。

2020年10月2日~2022年2月10日，2749名患者被随机分配至秋水仙碱组或对照组，以及利伐沙班联合阿司匹林组或对照组。2611名患者被纳入秋水仙碱（n=1304）vs对照组（n=1307）分析中；2119名患者纳入利伐沙班联合阿司匹林（n=1063）vs对照组（n=1056）分析中。随访完成率超过98%。

总体而言，分配至秋水仙碱组的368/1304名（28.2%）和分配至对照组的356/1307名（27.2%）患者发生主要结局指标（HR 1.04，p=0.58）；分配至利伐沙班联合阿司匹林组的281名/1063名（26.4%）和分配至对照组的300/1056名（28.4%）患者发生主要结局指标（HR 0.92，p=0.32）。

由疫苗接种状态、基线时疾病严重程度和与症状发作相关的随机化时机定义的亚组中，结果一致。

秋水仙碱组与对照组相比（6.7% vs 6.9%）或利伐沙班联合阿司匹林组与对照组相比（8.0% vs 8.6%），至少发生1次严重不良事件的患者数量没有增加。在分配至秋水仙碱的患者中，有8人（0.61%）发生了导致研究药物停药的不良事件，主要是胃肠道事件。分配至利伐沙班联合阿司匹林组的17名（1.6%）患者出血，而分配至对照组的7名（0.66%）患者出血（p=0.042）；严重出血事件的数量分别为2例（0.19%）和6例（0.57%）（p=0.18）。分配至利伐沙班联合阿司匹林组的患者，无人出现导致研究药物停用的严重不良事件。

因此，在新冠住院患者中，秋水仙碱或利伐沙班联合阿司匹林均不能阻止疾病进展或死亡。

这两组药物 不宜再用于新冠住院患者

该研究表明，对于新冠住院患者，秋水仙碱或利伐沙班联合阿司匹林未能预防疾病进展或减少死亡。除糖尿病名义上显著的相互作用外（这几乎可以肯定是偶然的），主要和次要结局的结果一致，在任何预先指定的亚组中都没有获益。正如预期，秋水仙碱与胃肠道副作用增加有关，而利伐沙班联合阿司匹林与出血增加有关。

炎症是新冠疾病进展的特征，血液炎症标记物升高可独立预测不良预后。目前认为，新冠患者呼吸衰竭的发生和进展，炎症起着直接的因果作用。多项随机研究表明，糖皮质激素和白细胞介素-6抑制剂可提高重症患者的生存率。秋水仙碱具有广泛的抗炎作用，包括对NLRP3炎性小体的特异性抑制。然而，在ACT住院患者研究中，秋水仙碱缺乏获益，表明秋水仙碱可能没有足够的抑制炎症作用，或者NLRP3炎性小体的激活在新冠疾病进展中并非主要的因果作用。

中重度新冠的一个特征是凝血激活，血液中D-二聚体水平升高则是凝血激活的标志物，与疾病进展和生存状况独立相关。尸检发现新冠死亡患者微血管血栓广泛形成，进一步表明了高凝状态的因果关系。

尽管有这些观察性结果，但在既往的随机研究中，强化抗血栓治疗未能降低新冠死亡率。NIH多平台研究表明，在无严重疾病的患者（即随机分组时无需入住ICU的住院患者）中，肝素或低分子量肝素抗凝治疗可减少对器官支持的需求，但这并未转化为死亡率获益。其他使用普通或低分子肝素、直接口服抗凝剂或抗血小板治疗的研究，也未显示对新冠住院患者有获益。最新的荟萃分析结果与早期的分析结果一致，尽管静脉血栓栓塞显著减少，但没有证据表明强化抗凝可以降低新冠住院患者的死亡率。

总之，秋水仙碱或利伐沙班联合阿司匹林均不能使新冠住院患者获益，这些治疗不应再用于新冠住院患者的治疗。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2022 Dec;10(12):1169-1177.
Colchicine and the combination of rivaroxaban and aspirin in patients hospitalised with COVID-19 (ACT): an open-label, factorial, randomised, controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36228641/