目前，我国不少地区依旧处于重症新冠患者救治的鏖战中。那么，哪种药物有效，尤其是重症新冠患者即便存活出院，初始治疗有效果是否能转化为长期生存、残疾和生活质量获益，是大家关注的焦点之一。

2023年1月，发表在《JAMA》的对REMAP-CAP研究进行的二次分析，考察了重症新冠成人出院后6个月，抗病毒药物、糖皮质激素、恢复期血浆、免疫调节剂、抗血小板治疗、抗凝治疗的生存获益是否存在？

重症新冠药物的短期获益 尚不清楚很久后是否仍存在

包括新冠患者在内的重症患者的随机临床研究通常只评估短期结局，如器官衰竭或28天死亡率，很少评估治疗对长期生存和以患者为中心结局（如残疾和健康相关生活质量（HRQoL））的影响。对患者而言，无严重残疾且HRQoL可接受的长期生存可能比短期生存更重要。世卫组织和其他组织呼吁，要进一步考察治疗干预对长期结局的影响。

REMAP-CAP研究是一项正在进行的国际、多中心、随机化平台研究，评估了新冠疫情和非疫情期间多种治疗对严重肺炎患者的效果（NCT02735707）。到目前为止，该研究已报告了6类治疗药物用于新冠患者的结果：糖皮质激素、抗病毒药物、免疫调节剂、免疫球蛋白、抗凝和抗血小板治疗。研究的主要结局指标是21天院内生存和器官支持治疗组成的复合指标。

该研究报告，IL-6受体拮抗剂（免疫调节剂）对这一主要结局具有获益，但抗病毒药物、阿那白滞素（免疫调节剂）、恢复期血浆（免疫球蛋白）、治疗性抗凝（重症患者）或抗血小板治疗无获益。根据外部证据，糖皮质激素治疗早期被否，但观察到有中等获益的可能性。这些初始治疗效果是否能转化为对长期生存、残疾和HRQoL的获益，尚不清楚。

REMAP-CAP二次分析：半年后IL-6受体拮抗剂和抗血小板的获益依然坚挺

发表在《JAMA》的该项研究，是对REMAP-CAP研究进行预先指定的二次分析，旨在确定多种干预对重症新冠成人长期预后的影响。

该项研究在2020年3月9日～2021年6月22日期间，从14个国家的197个研究中心点登记了4869名重症新冠成年患者。最终的180天随访于2022年3月2日完成。

患者被随机分配接受6类治疗药物中的1种或多种：免疫调节剂（n=2274）、恢复期血浆（n=2011）、抗血小板治疗（n=1557）、抗凝治疗（n=1033）、抗病毒药物（n=726）和糖皮质激素（n=401）。

主要结局指标是通过使用贝叶斯分段指数模型分析180天生存率。风险比（HR）小于1表示生存改善（优势），而HR大于1表示生存恶化（危害）；结果的相对改善小于20%表示无效，以HR大于0.83界定。

在4869名随机分组的患者（平均59.3岁；1537名[32.1%]女性）中，180天时， 4107名（84.3%）已知生命状况，2590名（63.1%）存活。

与对照组相比，IL-6受体拮抗剂改善6个月生存率的概率超过99.9%（校正HR，0.7），抗血小板药物改善6个月生存率的概率为95%（校正HR，0.85）；但治疗性抗凝（99.9%；HR，1.13）、恢复期血浆（99.2%；HR，0.99）、洛匹那韦-利托那韦（96.6%；HR，1.06）、羟氯喹（96.9%；HR，1.51）以及洛匹那韦-利托那韦联合羟氯喹（96.8%；HR，1.61）无效（HR＞0.83）的概率较高。

糖皮质激素的研究在达到预定义的统计学意义之前提前停止；不同的氢化可的松给药策略，改善6个月生存率的概率为57.1%～61.6%。

在随机接受1项或多项治疗干预的重症新冠患者中，与随机接受对照组的患者相比，使用IL-6受体拮抗剂治疗患者180天死亡率改善的概率超过99.9%，抗血小板治疗180天死亡率改善的概率为95.0%。

总的来说，当考虑到之前报告的短期结果时，研究结果表明，在6个月内，大多数治疗的效果与初始住院治疗时一致。

好消息！生存改善并未牺牲生活质量

在上述研究中，尽管大多数死亡发生在早期，但6%的死亡发生在出院后180天之内。

对重症患者进行干预，目的是提高长期生存率，改善HRQoL和功能状态。然而，大多数重症患者的临床研究仅评估了短期结局，且其中许多指标都不是以患者为中心。重症（包括急性呼吸窘迫综合征和脓毒症）可能在初次住院后频繁再住院、HRQoL和功能状态持续受损、死亡风险增加以及慢性合并症恶化，且持续数年。最初存活的患者后期仍面临死亡和疾病风险，这可能抵消治疗的潜在获益。因此，ICU实施的许多治疗对重症病患者，包括新冠在内的长期预后的影响，尚不确定。

尽管REMAP CAP研究评估了基于医院内的主要结局，反映了存活出院，以及幸存者接受ICU级别器官支持的情况，但该方案还包括收集反映长期（6个月）生存、HRQoL和残疾的结局。总体而言，研究主要结局与6个月结局强相关。

6个月时的HRQoL和残疾评分差异很大。尽管约1/3患者至少有中度残疾，并持续至6个月（参与者基线的残疾情况未知），但大多数幸存者报告了HRQoL和功能状态良好。IL-6受体拮抗剂改善了无器官支持天数，与无免疫调节剂相比，其在6个月内改善生存的概率也超过99.9%。此外，在幸存者中，改善HRQoL的概率为87.0%，减少残疾的概率为92.6%，这表明生存的改善并非以生存质量差为代价。

尽管抗血小板药物没有改善无器官支持天数，但6个月时，在幸存者中，其改善90天生存的概率为92.3%，改善180天生存的概率为95.0%，改善HRQoL的概率为97.4%。当将死亡和HRQoL作为复合结局指标进行评估时，优效性概率为99.6%。

尽管固定剂量氢化可的松改善无器官支持天数的概率为93%，但观察到其对生存率早期或后期均无影响。其他治疗未改善无器官支持天数，包括治疗性抗凝、恢复期血浆、洛匹那韦-利托那韦和羟氯喹，在改善长期预后方面同样无效。总的来说，重症新冠患者无器官支持天数与长期预后存在强相关性。

据研究人员所知，本研究是报告治疗对重症新冠患者长期死亡率、HRQoL和残疾影响的最大规模研究。本研究中重症新冠幸存者的HRQoL和残疾结局与观察性队列报告相似，与疫情前重症患者的观察性和研究队列相似。尽管基于ICU的治疗对HRQoL或残疾似乎没有大的影响，但令人鼓舞的是，长期生存率的总体增加并未伴随HRQoL降低或残疾增加。理论上存在一种风险，即挽救重症患者生命的治疗可能会使幸存者的生活质量变差。

本研究亦表明，与IL-6受体拮抗剂和抗血小板药物相关的生存改善并不会导致幸存者HRQoL降低。

考虑到新冠对全球带来影响，死亡率或其他以患者为中心的结果（如HRQoL.和残疾）的微小差异，即可以在人群层面带来重要的临床和健康经济效益。

总之，对于重症新冠患者，6个月时，IL-6受体拮抗剂和抗血小板药物改善生存率的获益依旧存在。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA. 2023 Jan 3;329(1):39-51.
Long-term (180-Day) Outcomes in Critically Ill Patients With COVID-19 in the REMAP-CAP Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36525245/