自疫情之始，长新冠的担忧持续存在。这种现象普遍吗？未来会恢复如初吗？接种疫苗能减少吗？2023年1月，发表在《BMJ》的一项针对以色列超190万人的数据进行的调查，给出了参考答案。

“长新冠”备受关注

截至2022年11月，在全球范围内，新冠病毒感染已造成超6亿确诊病例，超650万人死亡。自疫情开始以来，已确定多种新冠病毒变体，其中5种被世卫组织定义为“应重点关切的变异株”：阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、伽玛（Gamma)、德尔塔（Delta）和奥密克戎（Omicron）。这些变异株在传播性、病程和疾病严重程度上都有所不同。此外，这可能会影响疾病诊断，对治疗敏感性降低，疫苗对重症的保护力减小，并可能影响新冠感染者的长期健康结局（也称为“长新冠”结局）。

新冠病毒引起的急性疾病多种多样，从无症状或轻度呼吸道疾病至威胁生命的多系统综合征。症状出现后2～4周内，多数病例可康复；然而，越来越多的证据显示有的康复者存在长期后遗症，也称为“长新冠”。“长新冠”的定义仍在演变，目前定义为自新冠确诊后出现不能归因于其他疾病的持续症状或新发症状超4周。“长新冠”可能累及很多器官，症状多样，如呼吸困难、疲劳、肌痛、咳嗽、认知功能障碍、胸痛和心悸，其发生率和严重程度不一。

“长新冠”的免疫学机制和病理生理学仍在研究中，但已确定一些风险因素，包括高龄；既往存在合并症，如肥胖症、心血管疾病、慢性肺病、肾病、高血压和糖尿病；初始疾病严重程度；女性。截至2022年3月，据估计，英国有150万人（总人口的2.4%）完成了一项自我报告调查，描述了首次感染后持续4周以上的“长新冠”症状，主要表现为疲劳、呼吸短促、嗅觉丧失、味觉丧失和难以集中注意力。

当前的工作重点是评估“长新冠”的流行率并监测其临床表现；然而，因以下原因工作开展受阻：研究设计非标准化、数据质量有差异、大多数研究缺乏适当的比较方法。迄今为止，大多数数据来自无对照的人群调查，大型数据集的观察性研究也未与适当的对照组进行比较。

为了提供持续有效的治疗，预防与新冠潜在长期影响相关的不良事件和迟发症状，确定这种现象的程度和严重程度，并将其与正常或感染其他病原体出现的类似临床表现区分开来，至关重要。

为阻止新冠病毒传播和预防病情恶化，全球的努力都集中于快速开发疫苗。因此，在疫情暴发不到1年内，首个基于mRNA的新冠疫苗即被开发出，随后全球开展了轰轰烈烈的疫苗接种运动。国际疫苗效能评估表明，在所有年龄组（≥16岁），BNT162b2疫苗2剂方案预防有症状和无症状新冠感染、新冠相关入院、重症和死亡，都非常有效。此外，第3剂加强针也被证明能有效减少新冠病例和重症。尽管已有证据表明新冠疫苗能降低疾病负担和减轻病情，但接种后是否能预防突破性新冠感染者的长期后遗症，仍不得而知。

以色列超190万人数据：少数轻症患者有长新冠 多数1年内缓解

发表在《BMJ》的该项研究，旨在确定轻症新冠患者感染后1年内的“长新冠”后遗症情况，并评估其与年龄、性别、新冠病毒变异株和疫苗接种状态的相关性。

使用来自以色列全国医疗机构的电子病历数据。

涉及各个年龄段的1913234名人员，2020年3月1日至2021年10月1日进行过新冠病毒聚合酶链反应检测。

主要结局测量指标为，感染新冠病毒的未接种疫苗者与未感染者相匹配，根据年龄和性别进行调整，并按新冠病毒变异株进行分层，基于证据的70种“长新冠”清单的风险，以及与未接种疫苗的感染者对照组相比，突破性新冠病毒感染患者的风险。使用感染后早期（30～180天）和后期（180～360天）每10000名患者的风险比和风险差异来比较风险。

在新冠感染早期和后期，嗅觉丧失以及味觉丧失（早期，风险比4.59，风险差异19.6；后期，2.96、11.0）、认知障碍（1.85、12.8；1.69、13.3）、呼吸困难（1.79、85.7；1.30、35.4）、疲劳（1.78、108.5；1.30、50.2）和心悸（1.49、22.1；1.16、8.3）风险显著增加，链球菌性扁桃体炎和头晕风险显著增加但较小。

脱发、胸痛、咳嗽、肌痛和呼吸障碍仅在早期显著增加。男性和女性表现出微小差异，新冠儿童在早期阶段结局比成人少，且大部分在后期得到解决。

新冠病毒变异株的研究结果保持一致。

与未接种疫苗的感染患者相比，接种疫苗的突破性感染者呼吸困难的风险较低，其他结局的风险相似。

这项全国性研究表明，少数轻症新冠患者有长新冠风险，其中多数在确诊后1年内恢复。

41～60岁长新冠相对较多 疫苗有点用

该项分析评估了“长新冠”期间各种各样的症状，并要求仔细评估，以防止分析中的偏倚和可能的人为因素。一项重要的观察是，新冠患者因疾病需要会进行更多的血液检测，这可能导致如脂肪肝等疾病的假的显著相关性。脂肪肝是一种高度流行但无症状的疾病，通常通过血液检测肝酶异常被发现。研究人员观察到的第2个潜在偏倚是淋巴结病。据报道，这是BNT162b2 mRNA新冠病毒疫苗的副作用。研究人员发现新冠病毒阳性患者的疫苗接种率（15%）低于阴性对照组（29%）。因此，新冠病毒阳性患者淋巴结病风险较低，可能是由于疫苗接种率较低导致该人群淋巴结病较少。

受新冠影响最大的器官是肺部，呈现出不同严重程度的呼吸道疾病，入院患者有广泛描述，在轻症患者中也表现明显。当病毒侵袭肺部时，会出现包括病毒性肺炎、呼吸困难和胸部不适等临床表现。呼吸困难是新冠轻症患者最常报告的呼吸道症状，自确诊后持续1年，相关药物的处方数量增加。然而，接受肺部诊断处方的风险独立于新冠病毒感染，这表明轻症的肺部结局并不严重，不需要增加药物治疗。

由于疾病严重程度、入院和死亡受年龄的影响，研究人员评估了轻症环境中不同年龄亚组的“长新冠”结局。41～60岁亚组中，新冠感染后6个月持续存在健康结局的数量最多，而其他年龄亚组患者报告的健康结局数量较少。在感染后1年中，41～60岁亚组5种结局的风险仍然显著较高，但在年龄＞60岁的年龄最大亚组中，只有呼吸困难在后期仍然显著较高。这表明，如果一些症状持续存在，导致患者入院并被排除在本研究之外，那么新冠在老年人中不会被视为轻症。儿童在早期阶段出现少量结果的风险增加，然后在后期恢复到基线水平。

随着新冠病毒在全球的传播，其发生了变异，在每一波新冠疫情中占主导地位的为不同病毒变异株。报告显示，变异株呈现出不同的传播模式、毒力、疾病症状严重程度，疫苗保护力受损。

在这项研究中，研究人员分析了轻症感染者主要新冠病毒变异株与长期健康结局之间的异质性。在感染后1年内，野生型毒株和阿尔法变异株的比较表明，健康结局没有显著差异，并且变异株在早期和后期都表现出相似性。同样，在感染后3个月比较野生型/阿尔法和德尔塔时，观察到健康结局没有显著差异。这些结果表明，野生型、阿尔法和德尔塔变异株导致的“长新冠”后遗症类似。对德尔塔和奥密克戎变异株的长期结局额外进行评估，可能会阐明“长新冠”后遗症是否因新冠病毒变异株而异。本研究中变异株的比较集中在相对风险上。尽管依据相对风险，不同变异株感染与结局的相关性相似，但绝对的风险差异取决于基线风险，因此变异株之间可能存在差异。

随着疫情的发展，疫苗被开发出来。疫苗可以保护人们免受严重疾病的伤害，并预防死亡。在以色列，BNT162b2 mRNA新冠疫苗有效减少症状性新冠、入院、重症和死亡。最近的研究也表明，接种疫苗可以降低新冠急性后遗症风险。

在这项研究中，研究人员评估了突破性感染的轻症患者中疫苗接种状态与长期健康结局之间的相关性。研究没有测量来自获得感染或重症、住院和死亡的保护作用，因此它与这些已证实的获益并不矛盾。研究结果表明，轻症新冠感染后3个月内，与未接种疫苗者相比，接种疫苗人群与呼吸困难风险显著降低相关。这与报告一致，报告显示，在新冠病毒突破性感染之前接种疫苗，部分降低了急性后遗症风险。

总之，新冠大流行以来，人们对长新冠的担心从未中断。但是，该研究观察到，绝大多数轻症患者不会出现严重或长期并发症，即便出现健康结局，大多数仅持续数月，可第1年内恢复正常。重要的是，与未接种疫苗的人相比，接种疫苗的突破性感染患者持续呼吸困难的风险降低，而所有其他结局风险相当。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
BMJ. 2023 Jan 11;380:e072529.
Long covid outcomes at one year after mild SARS-CoV-2 infection: nationwide cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36631153/