经设计改造以表达靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）的T细胞已显示出对复发或难治性B细胞癌的令人印象深刻的活性，但未能诱导近一半接受治疗患者的持久缓解。提高这种疗法的疗效需要详细了解抑制CAR驱动的抗肿瘤T细胞功能的分子回路。

2023年6月，发表在《Blood》的一项研究，开发并验证了一种体外模型，该模型通过慢性CAR激活驱动T细胞功能障碍，并研究CAR共刺激结构域（CAR结构和功能的核心成分）如何导致T细胞衰竭。

研究者发现，基于CD28的CARs的慢性激活促使经典T细胞耗竭程序激活，并促进携带耗竭特征的功能失调细胞发育。相反，基于41BB的CARs激活不同的分子程序，并将T细胞直接分化为新的细胞状态。使用来自进行性淋巴瘤患者的CAR T细胞进行的研究在一种失败的临床产品中证实了这种新程序的激活。此外，研究者证明转录因子 FOXO3的41BB依赖性激活是损害CAR T细胞功能的直接原因。

这些结果表明，共刺激结构域是CAR驱动的T细胞衰竭的关键调节因子，需要靶向干预来克服共刺激依赖性功能失调程序。

（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Blood. 2023 Jun 29;141(26):3153-3165.
Costimulatory domains direct distinct fates of CAR-driven T-cell dysfunction
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37130030/