胰高血糖素样肽1（GLP-1）激动剂获批用于糖尿病治疗，最近也被超说明书用于减重。研究已经发现，此类药物可增加糖尿病患者胃肠道不良事件（胆道疾病、胰腺炎、肠梗阻和胃轻瘫）的风险。但由于糖尿病患者具有较高的胃肠道不良事件基线风险，所以，服用这些药物用于其他适应证的患者的上述风险可能存在差异。由于样本量小和随访时间短，调查GLP-1激动剂用于减重的有效性的随机研究不能捕捉这些事件。2023年11月，发表在《JAMA》的一项研究，调查了GLP-1激动剂用于减重相关的胃肠道不良事件风险。

目的：研究人员在临床环境中调查了与用于减重的GLP-1激动剂相关的胃肠道不良事件。

方法：研究人员使用了PharMetrics Plus数据库（IQVIA）中1600万名患者（2006~2020年）的随机样本。该数据库是美国一个大型健康保险数据库，通过国际疾病分类第九版（ICD-9）或ICD-10捕捉到93%的门诊处方和医生诊断。在该项队列研究中，研究人员纳入了司美格鲁肽或利拉鲁肽（2种主要GLP-1激动剂）和活性对照安非他酮-纳曲酮（一种与GLP-1激动剂无关的减肥药）的新使用者。由于司美格鲁肽在研究期（2021年）后获批上市用于减重，所以，研究人员确保所有GLP-1激动剂和安非他酮-纳曲酮使用者在进入队列前90天至进入队列后30天内都有肥胖相关诊断，并排除糖尿病或降糖药物使用者。

观察患者从首次开具研究药物处方到以下疾病的首次互斥发生（定义为首次ICD-9或ICD-10编码）：胆道疾病（包括胆囊炎、胆结石和胆总管结石）、胰腺炎（包括胆源性胰腺炎）、肠梗阻或胃轻瘫（定义为相关诊断编码或使用胃肠动力药）。患者随访至研究期结束（2020年6月），或换药。Cox模型的风险比（HR）根据年龄、性别、饮酒、吸烟、高脂血症、前30天的腹部手术和地理位置进行了调整，这些因素为常见的影响因素。进行了两项敏感性分析，一项排除了高脂血症（由于更多的司美格鲁肽使用者患有高脂血症），另一项纳入了无糖尿病的患者，无论他们是否具有肥胖编码。由于缺乏体重指数（BMI）数据，使用E值来评估未测量的混杂因素需要有多强才能否定观察到的结果，至少为2的E值HR表明BMI不太可能改变研究结果。统计学显著性定义为双侧95% CI不超过1。使用SAS 9.4版进行分析。不列颠哥伦比亚大学临床研究伦理委员会在豁免知情同意的情况下获得了伦理学批准。

结果：该项队列纳入4144名利拉鲁肽、613名司美格鲁肽和654名安非他酮-纳曲酮使用者。与安非他酮-纳曲酮使用者相比，GLP-1激动剂的4种结局的发生率均升高。例如，司美格鲁肽的胆道疾病发生率（每1000人年）为11.7，利拉鲁肽为18.6，安非他酮-纳曲酮为12.6，胰腺炎分别为4.6、7.9和1.0。与安非他酮-纳曲酮相比，GLP-1激动剂的使用与胰腺炎（调整HR， 9.09（95% CI，1.25~66.00））、肠梗阻（4.22（1.02~17.40））和胃轻瘫（3.67（1.15~11.90））风险的增加相关，而胆道疾病并非如此（1.50（0.89~2.53））。从分析中排除高脂血症并没有改变结果。无论是否有肥胖史，纳入GLP-1激动剂都可以降低HR并缩小CI，但不会改变结果的方向显著性。E值HR不表明受到BMI的潜在混杂。

讨论：这项研究发现，与安非他酮-纳曲酮相比，使用GLP-1激动剂用于减重，与胰腺炎、胃轻瘫和肠梗阻风险的增加相关，但与胆道疾病无关。鉴于这些药物的广泛使用，这些不良事件虽然罕见，但考虑使用这些药物进行减重的患者必须考虑，因为这一群体的风险获益可能与使用这些药物治疗糖尿病的患者不同。局限性包括，虽然所有GLP-1激动剂使用者都有肥胖记录而无糖尿病的记录，但GLP-1激动剂是否全部用于减重，尚不确定。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA. 2023 Nov 14;330(18):1795-1797
Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37796527/