蒽环类药物与心肌病之间呈强烈的剂量相关性，而心肌病的高发病率迫切需要了解其潜在的发病机制，从而找到有针对性的干预措施。2014年3月发表在《J Clin Oncol》上的一项研究对用药患者蒽环类相关心肌病的易感性进行了调查，结果显示，位于透明质酸合成酶3基因上的SNP rs2232228与患者发生蒽环类药物相关心肌病相关。

目的：蒽环类药物和心肌病之间呈强的剂量依赖性，共存的心血管风险因素（糖尿病和高血压）可进一步加重这种相关性。心肌病的高发病率迫切需要了解其潜在的发病机制，从而找到有针对性的干预措施。

患者和方法：采用两阶段设计，我们通过使用大规模的基因分型（ITMAT）/广泛CARe心血管单核苷酸多态性（SNP）序列分析，对被认为与原发心血管疾病相关的2100个基因中的常见SNP进行研究，从而调查用药患者蒽环类相关心肌病的易感性。

结果：采用匹配病例对照设计（93例病例，194例对照），我们在透明质酸合成酶3（HAS3）的基因中识别出一个常见的SNP，rs2232228，可影响蒽环类药物剂量依赖性心肌病的风险（P=5.3×10−7）。在具有rs2232228 GG基因型的个体中，心肌病是罕见的，且与剂量无关。但是，在暴露于高剂量（＞250 mg/m2）蒽环类药物的个体中，rs2232228 AA基因型患者同GG基因型患者相比心肌病的风险增加了8.9倍（95% CI，2.1-～37.5倍；P=0.003）。这种基因-环境间的相互作用成功在一个含76名蒽环类药物相关心肌病患者的独立分组中复制。健康心脏中，AA基因型个体检测到的HAS3 mRNA相对水平有低于GA基因型个体的趋势（P=0.09）。

结论：HAS3产生的透明质酸（HA）是细胞外基质的重要构成成分，并且在机体组织重建中发挥作用。此外，已知透明质酸能减少氧自由基（ROS）诱导的心脏损伤。AA基因型患者的高心肌病风险可能是由大剂量蒽环类药物暴露时，心脏的不完全重建和/或对ROS介导的损伤的不完全防御。

（选题审校：张萌萌 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：自蒽环类药物的心脏毒性被发现以来，如何最大限度的平衡该类药物带来的获益与心脏毒性是临床实践中必须解决的问题。通过药物遗传学研究明确与此相关的SNP能使患者治疗个体化，使那些对蒽环类相关心肌病易感性高的患者规避发生严重心脏毒性的风险。但下一步的研究除了必须明确这种突变在患者人群中的分布情况，能否将这项检测普及，还必须为那些易感患者找到蒽环类药物以外的替代药物，同时评估替代药物是否利弊之比确实优于蒽环类药物，进而完整地解决临床问题。）