住院是心衰（HF）患者疾病病程中的一个哨兵事件，但并非所有出现临床失代偿的患者最终都会住院。门诊强化利尿是对HF恶化症状的常见措施，但其预后和临床相关性，特别是对射血分数轻度降低或保留型HF患者，尚不确定。

2023年11月，美国、苏格兰、荷兰等国学者发表在《Circulation》的一项研究，考察了DELIVER试验中射血分数轻度降低和保留型心衰患者的门诊病情恶化情况。

射血分数轻度降低和保留型HF患者的门诊病情恶化的预后有待探究

在DELIVER试验中，达格列净治疗可显著持续减少HF恶化事件。尽管住院是HF患者疾病病程中的一个哨兵事件，但HF恶化可能在各种临床环境中都出现。这种进展可能导致HF住院、急诊就诊或通过静脉注射利尿剂或加强口服利尿剂而无需住院治疗。门诊经常发生强化口服利尿剂，此类事件代表潜在的干预机会，防止下游住院和由此产生的医疗资源。在射血分数降低型HF患者中，门诊口服利尿剂强化的频率和临床意义已得到描述。然而，射血分数轻度降低和保留型HF患者的门诊病情恶化的预后相关性可能不同。

既往研究已经证明了需要短期静脉注射利尿剂的非住院就诊的预后意义。全球越来越重视在门诊中对HF失代偿进行管理，从而避免住院治疗。美国FDA在临床试验中对心血管和卒中终点事件的标准化定义也包括需要静脉注射治疗的非住院HF事件作为潜在心血管终点。由于门诊强化口服利尿剂的频率要高得多，并且可以通过治疗来改变，因此将这些事件纳入复合终点可以更完整地捕捉HF事件，并可能对未来临床试验的进行产生影响。

达格列净显著降低加强口服利尿剂造成的HF恶化

发表在《Circulation》的本研究，在DELIVER试验预先设定的分析中，评估各种非致命性HF恶化事件（需要住院、需要静脉注射HF治疗的紧急门诊就诊和门诊口服利尿剂强化治疗）与随后死亡率之间的相关性。进一步研究了达格列净对心血管死亡、HF住院、紧急HF就诊或门诊口服利尿剂强化的扩大复合终点的治疗效果。

在DELIVER试验中，4532名（72%）患者没有出现HF恶化事件，而789名（13%）患者在门诊进行了口服利尿剂强化治疗，86名（1%）患者需要紧急HF就诊，585名（9%）患者进行了HF住院治疗，271名（4%）患者死于首次出现的心血管原因。首次表现为门诊口服利尿剂强化的患者的后续死亡率（10[8～12]/100患者-年）高于没有HF恶化事件的患者（4[3～4]/100患者-年），但与紧急HF就诊后的后续死亡率相似（10[6～18]/100患者-年）。

首次出现HF恶化的HF住院患者的后续死亡率最高（35[31～40]/100患者-年）。在调整DELIVER主要终点（心血管死亡、HF住院或紧急HF就诊）中增加门诊利尿剂强化治疗，使出现事件的患者总数从1122人增至1731人（增加54%）。达格列净降低了仅门诊利尿剂强化的需求（风险比，0.72[95% CI，0.64～0.82]），并且当作为HF或心血管死亡恶化的扩大复合终点的一部分进行分析时也是如此（风险比，0.76[95% CI，0.69～0.84]）。

在射血分数轻度降低或保留型HF患者中，需要在门诊治疗中加强口服利尿剂的HF恶化较常见，预后不良，达格列净可显著降低这种情况。

未来研究方向

住院治疗是HF疾病病程中的一个不稳定事件，并具有显著的死亡风险和经济负担。HF恶化也可以在门诊中通过口服利尿剂强化或在门诊HF病房、短期住院病房、观察病房或急诊科静脉注射利尿剂来治疗。这项对射血分数轻度降低或保留型HF患者进行的分析显示，与HF住院患者相比，那些在门诊中通过口服利尿剂强化治疗HF恶化的患者的长期死亡率较低，但与那些需要静脉注射治疗的紧急HF访视患者相比死亡率相似。这些结果与PARAGON-HF试验的结果一致。

另一方面，在射血分数降低型HF患者中，门诊和住院病情恶化事件似乎具有重叠的预后轨迹。潜在的解释可能与DELIVER中更现代的HF人群导致的风险差异有关，或者与射血分数降低和保留型患者之间潜在的表型差异有关。还应注意的是，研究之间使用的门诊强化的定义略有差异。本分析中，门诊利尿剂强化被定义为任何新的口服髓袢利尿剂开始使用（在基线时未服用髓袢利尿药的患者中）或剂量持续增加≥30天（在基线服用利尿剂的患者中）。在DAPA-HF研究中，门诊强化包括任何HF治疗，包括利尿剂。

健康相关生活质量是死亡和住院的重要预测因素，并且在HF住院前的一段时间内显著下降。本研究中，门诊患者病情恶化的轨迹也以HF事件发生前健康相关生活质量急剧下降为特征，并在事件发生后迅速反弹。值得注意的是，多数（超过三分之二）门诊恶化事件并没有导致HF住院。当门诊病情恶化后HF住院时，门诊口服利尿剂的增加可能会在患者恶化轨迹的早期识别患者。恶化事件后健康状况的快速恢复表明，相关健康状况下降可能是可以改变的。这些数据进一步强调了门诊恶化事件，包括那些需要口服利尿剂强化的事件，是中断HF进展的具有临床意义的机会。

总体而言，门诊口服利尿剂强化是心衰恶化的常见首发表现，在 DELIVER 试验中，射血分数轻度降低或保留型心衰患者中，有八分之一发生这种情况。随后门诊病情恶化患者轨迹的特点是死亡风险增加和健康状况急剧下降，这突出表明这些事件是中断HF进展的重要时刻。达格列净持续减少HF恶化事件，包括仅在门诊发生的事件。在主要复合终点中添加口服利尿强化，使临床有意义事件的发生重要增加。这些数据强调，在门诊环境中口服利尿剂强化虽然看似良性，但具有重要的预后意义，并且SGLT-2抑制剂达格列净显著降低了其需求。这些数据进一步支持在未来HF临床试验中考虑扩大HF恶化终点，包括口服利尿剂强化。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Circulation. 2023 Nov 28;148(22):1735-1745.
Outpatient Worsening Among Patients With Mildly Reduced and Preserved Ejection Fraction Heart Failure in the DELIVER Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37632455/