2016年6月，发表于《Lancet Diabetes Endocrinol》的一项欧洲人群的全基因组关联研究考察了抗甲状腺药物诱导的粒细胞缺乏相关的遗传变异。

背景：药物诱导的粒细胞缺乏是一种可能威胁生命的不良反应。台湾和香港的中国人群全基因组关联研究（GWASs）显示，抗甲状腺药物诱导的粒细胞缺乏症与HLA等位基因HLA-B*38:02和HLA-DRB1*08:03之间存在关联。我们旨在一个白种欧洲人群中，识别出抗甲状腺药物诱导的粒细胞缺乏相关的遗传变异。

方法：我们在234名非任何化疗药物诱导的粒细胞缺乏的欧洲成年患者（绝对中性粒细胞计数≤0.5 × 109/L [≤500/μL]）和5170名对照人群中开展GWAS研究。234名患者中有39名患者的粒细胞缺乏是由抗甲状腺药物（甲巯咪唑[methimazole]、卡比马唑或丙硫氧嘧唑）诱导的。归因分析和HLA等位基因预测后，9380034个单核苷酸多态性（SNPs）和180个HLA等位基因被用于测试相关性。全基因组显著阈值是p＜5 × 10−8。

结果：非化疗药物诱导的粒细胞缺乏通常与6号染色体的HLA区域显著相关，HLA-B*27:05的比值比（ORs）是3.24（95%CI 2.31～4.55，P=1.20 × 10−11），最高SNP（rs114291795）的是比值比是3.57（2.61～4.90，P=2.32 × 10−15）。特定药物分析显示HLA-B*27:05的关联大部分是由抗甲状腺药物诱导的病例导致的。在一个多变量逻辑回归模型中，当抗甲状腺药物诱导的粒细胞缺乏同对照组相比时，HLA-B*27:05的OR是7.30（3.81～13.96）（P=1.91×10−9），当与一组甲状腺亢进对照相比时是16.91（3.44～83.17）（P=5.04×10−4）。3个SNPs与抗甲状腺药物诱导的粒细胞缺乏强烈相关：rs652888（OR 4.73，95% CI 3.00～7.44，P=1.92×10−11），rs199564443（17.42，7.38～41.12，P=7.04×10−11）与HLA-B*27:05无关，rs1071816（5.27，3.06～9.10，p=2.35×10−9）与HLA-B*27:05中度连锁不平衡。在3个SNPs的所有杂合子携带者中，抗甲状腺药物诱导的粒细胞缺乏的预测概率大约是30%（OR 753，95%CI 105～6812）。为避免1例粒细胞缺乏，如果所有3个SNPs被基因分型和携带者的治疗或监测与非携带者不同，根据可能的风险减少值，大约有238名患者将需要被基因分型。

阐释：在白种欧洲人中，抗甲状腺药物诱导的粒细胞缺乏与HLA-B*27:05及其他6号染色体的SNPs相关。未来中，这些变异型的携带者可加强监测或提供甲状腺亢进的替代治疗。

基金：瑞典研究理事会、瑞典心肺协会、乌普萨拉大学临床研究支持、德国联邦药品和医疗器械研究所、卡洛斯III西班牙卫生研究所、欧洲区域发展基金、英国国立健康研究所、Selander基金会、Thureus基金会、欧洲委员会、生命科学实验室。

（选题审校：闫盈盈 编辑：王淳）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：）
Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Jun;4(6):507-16.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27157822