患者，男性，44岁，内蒙古人。于2007年01月23日入院。

主诉：反复鼻出血20余年，发现蛋白尿1个月余。

现病史：患者20余年前出现鼻出血不止，当时查血小板计数为10 ×10 9／L，予泼尼松口服和激光治疗后鼻出血停止，未复查，未进一步诊治，患者平时无明显出血倾向。最近一个月来时感胸闷，有泡沫尿，偶有腰酸，外院查发现血尿，蛋白尿及血小板减少，血压130／90mmHg。24小时尿蛋白定量为4.68g，尿相差显微镜显示红细胞为32000／ml，肾小球源性红细胞占100%，在外院给予足量激素、环孢素、中药等治疗无明显好转，为求进一步诊治收住我科。病程中，患者无肉眼血尿，无明显尿量减少，无尿频尿急，无夜尿增多，无皮肤瘙痒，无关节肌肉酸痛，无畏寒发热，无咳嗽咳痰，无腹痛腹泻。饮食睡眠可，大便正常，近期体重无明显变化。

既往史：7岁时因“肝脓肿”行手术治疗，当时无出血症状。

家族史：父母为非近亲婚配，其父亦有血小板减少和出血症状，3年前死于尿毒症。家族其他成员无出血史。

体格检查：体温37℃，脉搏80次／分，呼吸18次／分，血压120／70mmHg。神清，皮肤黏膜无黄染及出血点，全身浅表淋巴结无肿大。双眼睑无明显水肿，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音，腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无明显叩痛。双下肢无明显水肿。

辅助检查：血常规：白细胞8.6×10 9／L，血红蛋白118g／L，血小板72 ×10 9／L；尿常规：潜血＋＋，蛋白＋＋，红细胞34个／μl；粪便常规：正常；生化系列：天冬氨酸氨基转移酶57U／L，尿素5.5mmol／L，肌酐116.0μmol／L，尿酸363.0μmol／L，血糖6.52mmol／L；血凝常规：活化部分凝血酶时间36.2秒（28～40秒），凝血酶原时间13.1秒（11～14.5秒），凝血酶时间17.1秒（14～21秒），国际标准化比值1.04，纤维蛋白原4.03g／L（2～5g／L），抗凝血酶Ⅲ活性124%（70%～120%），出血时间轻度延长10分钟（正常4～8分钟）；尿蛋白／尿肌酐：1.109；空腹血糖4.38mmol／L，餐后2小时血糖4.89mmol／L；B 超：左肾105mm×44mm，右肾115mm×46mm。双肾皮质回声稍增强，肝胆胰脾正常；输血全套：乙肝病毒表面抗原阴性，乙肝病毒表面抗体阳性，丙肝、梅毒及艾滋病病毒抗体检测阴性；全胸片正常；自身抗体：抗核抗体和抗ds‐DNA 抗体阴性；ANCA 阴性；血细胞计数仪及人工计数血小板数分别为11 ×10 9／L和35×10 9／L；外周血涂片（瑞氏染色）：巨大血小板易见，巨大血小板和中性粒细胞胞质中出现小的、灰蓝色的包涵体，其中中等大（4～7μm）血小板占血小板的53%，巨大血小板（＞7μm）占9%，约74%的中性粒细胞可见到中性粒细胞包涵体；骨髓穿刺：骨髓增生活跃，粒系、红系和淋巴系比例大致正常，全片巨核细胞465个，形态正常，其中幼巨12%，颗粒巨32%，裸巨2%，产板巨54%；血小板功能检测：血小板对ADP、瑞斯脱霉素诱导的聚集反应正常，但对胶原诱导聚集反应降低；MYH9 检测：外周血PCR 产物多次直接测序，均在MYH9 外显子40 中发现第5981位核苷酸由C→T 杂合改变，使MYH9 第1933位密码子CGA（编码精氨酸）突变为终止密码TGA；流式细胞仪：血小板膜糖蛋白GPⅠb／Ⅸ和GPⅡb／Ⅲa 正常；电测听：正常；晶状体：正常。

肾脏病理：光镜下取材较好，12个肾小球，6个硬化，余小球部分节段系膜细胞轻至中度增生伴基质增多，并有少数节段与球囊壁粘连，肾小管少数有小灶性萎缩，间质中度炎症细胞小灶性分布，主要围绕在硬化肾小球附近，另有少数小管有蛋白管型，局灶性肾小管上皮细胞肿胀，颗粒变性，个别肾细动脉管壁增厚。

免疫病理：IgG 阴性，IgA（＋＋），IgM 阳性（＋），C1q 阴性，C3阴性，C4 阴性，Fib 阴性。NMMHC‐ⅡA 主要位于足细胞和远曲小管上皮，微弱表达于近曲小管刷状缘，在肾小球的绿色荧光强度明显高于正常对照组，通过足细胞特异性抗体染色分析，主要沉积在肾小球足细胞。

电镜：2个肾小球，1个已经硬化，另一个为节段性硬化，残留血管袢系膜区有中度电子致密物沉积，伴有局部系膜细胞增生及基质增多，足突部分融合，伴少量微绒毛形成。

治疗与转归

入院后经肾穿等检查，明确为Fechtner 综合征，给予ARB 类药物及对症支持治疗，病情稳定。

出院诊断：Fechtner 综合征。

讨论

该患者表现为多年的出血倾向、近期发现肾脏病变，有家族遗传史，入院后经临床、病理以及分子生物学检查，最后确诊为：Fechtner 综合征。其临床特点有：①以出血倾向为主要临床表现，且和血小板减少程度不成正比。患者20岁时因鼻出血不止，查示血小板严重减少（10 ×10 9／L），激素及激光治疗后好转，当时诊断不明确，亦未进一步检查，但7岁行“肝脓肿”手术治疗时无出血倾向，后多年内无明显出血倾向，此次入院后查仍有血小板减少（11 ×10 9／L），但无鼻出血、牙龈出血等。②有家族遗传倾向。患者父亲死于尿毒症，生前有血小板减少及出血倾向，但其母亲及姐姐无出血倾向；对患者家系成员行DNA 序列分析，结果提示患者的三姐及其女儿、患者的一个儿子均具有相同的基因突变位点，且在这些人中，有着类似的血象改变，符合常染色体显性遗传疾病的遗传特征。③实验室检查发现存在巨大血小板、血小板减少、中性粒细胞包涵体，有蛋白尿、血尿及血肌酐升高等肾脏损害。其中血细胞计数仪及人工计数血小板数不一致，且血细胞计数仪血小板数更低。常规血小板计数仪以细胞体积作为区分不同细胞的依据，在Fechtner 综合征中，因为存在巨大血小板，这类血小板会被误认为红细胞或者淋巴细胞，导致结果较实际值低，此时采用人工计数法测得的结果则较为准确。④激素、免疫抑制剂等治疗效果差。患者先后使用激素、环孢素及中药治疗，肾功能无明显改善。

本例需要重点鉴别的疾病：

1﹒Alport 综合征 Fechtner 综合征和Alport 综合征均为遗传性疾病，其临床表现有相似之处，两者鉴别诊断尤其重要（表27‐1）。

表27‐1 Fechtner综合征和Alport综合征的鉴别诊断

2﹒特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，I TP）I TP 是一组免疫介导的血小板过度破坏所致的出血性疾病，特征性表现包括出血倾向、血小板减少、骨髓巨核细胞成熟障碍、血小板自身抗体阳性、血小板生存时间缩短，而FTNS患者常有血小板减少，出血倾向，常误诊为I TP。本例中，患者外周血涂片可见巨大血小板以及中性粒细胞包涵体，骨髓象无巨核细胞成熟障碍表现，且存在MYH9 基因突变，故诊断为FTNS，而非I TP，需要指出的是，在MY H ⅡA 综合征患者当中，常有血小板相关抗体（PAIgG）升高，其机制及临床意义尚不明。对于不明原因的家族性血小板减少、巨大血小板、缺乏对自身免疫性血小板减少治疗的反应，需要警惕FT NS 的可能。

Fechtner综合征（FT NS）属于MYH ⅡA 综合征的一种，为编码非肌性肌球蛋白重链ⅡA（NMMHC‐ⅡA，NMMHCA）的基因MYH9 突变引起［1］，这类疾病还包括：May‐Hegglin 异常（MHA）、Epstein 综合征（EPS）和Sebastian 综合征（SBS）。MYH ⅡA 综合征为常染色体显性遗传病，以巨大血小板、血小板减少及存在中性粒细胞包涵体为典型的临床特征。其中，FTNS、EPS 等还可见肾损害、先天性白内障、神经性耳聋等类似Alport 综合征的表现。其主要的临床表现为轻到中度的出血倾向，并且出血的严重程度和血小板数目无关［2］，因而不能根据血小板计数来预测其出血倾向。其发病和MY H9 基因突变有关，但具体的作用机制尚未明确，FTNS 的肾脏病变可能和NMMHC‐ⅡA 间接影响了足细胞裂隙膜膜蛋白和（或）足细胞骨架蛋白有关［3］；该病的基因突变方式、位点和临床表现无直接对应关系。实验室检查可见巨大血小板，但血小板聚集功能大多正常，瑞姬染色常可见粒细胞内存在嗜碱性包涵体，各种包涵体的分布及超微结构可有差别，并常作为区分各种类型的依据，其中EPS 无粒细胞包涵体。近来用免疫荧光及免疫组化技术，可以对NMMHC‐ⅡA 进行亚细胞定位，有助于MYH9 相关疾病的诊断和鉴别诊断。与正常肾组织相比，Fecht ner 综合征患者N MMHC‐ⅡA 聚集分布在近曲小管上皮，在远曲小管的表达无明显差异，在未硬化的肾小球足细胞表达较多，而在硬化肾小球足细胞的表达减少［4］。本病的治疗以对症支持为主，各种免疫抑制剂、激素等治疗不能升高患者的血小板数目，对于轻度出血倾向者，可口服维生素C，对于出血严重或需要手术者，可输注血小板或给予加压素［5］。

参考文献

［1］Heath KE，Campos‐Barros A，Toren A，et al .Nonmuscle myosin heavy chain ⅡA mutations define a spectrum of autosomal dominant macro thrombocytopenias：May‐Hegglin anomaly and Fechtner，Sebastian，Epstein，and Alport‐like syndromes .Am J Hum Genet，2001，69（5）：1033‐1045 .

［2］Noris P，Spedini P，Belletti S，et al .Thrombocytopenia，giant platelets，and leukocyte inclusion bodies（May‐Hegglin anomaly）：clinical and laboratory findings .AmJ Med，1998，104（4）：355‐360 .

［3］杨海燕，卢国元，白霞等.Fechtner 综合征肾脏病理特点及机制探讨.中华肾脏病杂志，2008，24（5）：328‐331 .

［4］杨海燕，苏雁华，白霞.一例Fechtner 综合征临床与分子缺陷研究——附文献复习.中华血液学杂志，2007，28（3）：160‐164 .

［5］易彦，张广森.非肌性肌球蛋白重链9 基因突变相关疾病.国外医学.输血及血液学分册，2005，4：321‐323 .

（徐德宇 卢国元）

来源：《内科疑难病例.泌尿分册》
作者：杜新 齐卡
参编：陈光磊 余鹏程 徐德宇 毕礼明 刘伟
页码：271-282
出版：人民卫生出版社