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男44岁,反复鼻出血20余年,发现蛋白尿1个月余

来源:    时间:2016年08月09日    点击数:    5星

患者,男性,44岁,内蒙古人。于2007年01月23日入院。

主诉:反复鼻出血20余年,发现蛋白尿1个月余。

现病史:患者20余年前出现鼻出血不止,当时查血小板计数为10 ×10 9/L,予泼尼松口服和激光治疗后鼻出血停止,未复查,未进一步诊治,患者平时无明显出血倾向。最近一个月来时感胸闷,有泡沫尿,偶有腰酸,外院查发现血尿,蛋白尿及血小板减少,血压130/90mmHg。24小时尿蛋白定量为4.68g,尿相差显微镜显示红细胞为32000/ml,肾小球源性红细胞占100%,在外院给予足量激素、环孢素、中药等治疗无明显好转,为求进一步诊治收住我科。病程中,患者无肉眼血尿,无明显尿量减少,无尿频尿急,无夜尿增多,无皮肤瘙痒,无关节肌肉酸痛,无畏寒发热,无咳嗽咳痰,无腹痛腹泻。饮食睡眠可,大便正常,近期体重无明显变化。

既往史:7岁时因“肝脓肿”行手术治疗,当时无出血症状。

家族史:父母为非近亲婚配,其父亦有血小板减少和出血症状,3年前死于尿毒症。家族其他成员无出血史。

体格检查:体温37℃,脉搏80次/分,呼吸18次/分,血压120/70mmHg。神清,皮肤黏膜无黄染及出血点,全身浅表淋巴结无肿大。双眼睑无明显水肿,两肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。心律齐,各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音,腹平软,无压痛反跳痛,肝脾肋下未及,双肾区无明显叩痛。双下肢无明显水肿。

辅助检查:血常规:白细胞8.6×10 9/L,血红蛋白118g/L,血小板72 ×10 9/L;尿常规:潜血++,蛋白++,红细胞34个/μl;粪便常规:正常;生化系列:天冬氨酸氨基转移酶57U/L,尿素5.5mmol/L,肌酐116.0μmol/L,尿酸363.0μmol/L,血糖6.52mmol/L;血凝常规:活化部分凝血酶时间36.2秒(28~40秒),凝血酶原时间13.1秒(11~14.5秒),凝血酶时间17.1秒(14~21秒),国际标准化比值1.04,纤维蛋白原4.03g/L(2~5g/L),抗凝血酶Ⅲ活性124%(70%~120%),出血时间轻度延长10分钟(正常4~8分钟);尿蛋白/尿肌酐:1.109;空腹血糖4.38mmol/L,餐后2小时血糖4.89mmol/L;B 超:左肾105mm×44mm,右肾115mm×46mm。双肾皮质回声稍增强,肝胆胰脾正常;输血全套:乙肝病毒表面抗原阴性,乙肝病毒表面抗体阳性,丙肝、梅毒及艾滋病病毒抗体检测阴性;全胸片正常;自身抗体:抗核抗体和抗ds‐DNA 抗体阴性;ANCA 阴性;血细胞计数仪及人工计数血小板数分别为11 ×10 9/L和35×10 9/L;外周血涂片(瑞氏染色):巨大血小板易见,巨大血小板和中性粒细胞胞质中出现小的、灰蓝色的包涵体,其中中等大(4~7μm)血小板占血小板的53%,巨大血小板(>7μm)占9%,约74%的中性粒细胞可见到中性粒细胞包涵体;骨髓穿刺:骨髓增生活跃,粒系、红系和淋巴系比例大致正常,全片巨核细胞465个,形态正常,其中幼巨12%,颗粒巨32%,裸巨2%,产板巨54%;血小板功能检测:血小板对ADP、瑞斯脱霉素诱导的聚集反应正常,但对胶原诱导聚集反应降低;MYH9 检测:外周血PCR 产物多次直接测序,均在MYH9 外显子40 中发现第5981位核苷酸由C→T 杂合改变,使MYH9 第1933位密码子CGA(编码精氨酸)突变为终止密码TGA;流式细胞仪:血小板膜糖蛋白GPⅠb/Ⅸ和GPⅡb/Ⅲa 正常;电测听:正常;晶状体:正常。

肾脏病理:光镜下取材较好,12个肾小球,6个硬化,余小球部分节段系膜细胞轻至中度增生伴基质增多,并有少数节段与球囊壁粘连,肾小管少数有小灶性萎缩,间质中度炎症细胞小灶性分布,主要围绕在硬化肾小球附近,另有少数小管有蛋白管型,局灶性肾小管上皮细胞肿胀,颗粒变性,个别肾细动脉管壁增厚。

免疫病理:IgG 阴性,IgA(++),IgM 阳性(+),C1q 阴性,C3阴性,C4 阴性,Fib 阴性。NMMHC‐ⅡA 主要位于足细胞和远曲小管上皮,微弱表达于近曲小管刷状缘,在肾小球的绿色荧光强度明显高于正常对照组,通过足细胞特异性抗体染色分析,主要沉积在肾小球足细胞。

电镜:2个肾小球,1个已经硬化,另一个为节段性硬化,残留血管袢系膜区有中度电子致密物沉积,伴有局部系膜细胞增生及基质增多,足突部分融合,伴少量微绒毛形成。

治疗与转归

入院后经肾穿等检查,明确为Fechtner 综合征,给予ARB 类药物及对症支持治疗,病情稳定。

出院诊断:Fechtner 综合征。

讨论

该患者表现为多年的出血倾向、近期发现肾脏病变,有家族遗传史,入院后经临床、病理以及分子生物学检查,最后确诊为:Fechtner 综合征。其临床特点有:①以出血倾向为主要临床表现,且和血小板减少程度不成正比。患者20岁时因鼻出血不止,查示血小板严重减少(10 ×10 9/L),激素及激光治疗后好转,当时诊断不明确,亦未进一步检查,但7岁行“肝脓肿”手术治疗时无出血倾向,后多年内无明显出血倾向,此次入院后查仍有血小板减少(11 ×10 9/L),但无鼻出血、牙龈出血等。②有家族遗传倾向。患者父亲死于尿毒症,生前有血小板减少及出血倾向,但其母亲及姐姐无出血倾向;对患者家系成员行DNA 序列分析,结果提示患者的三姐及其女儿、患者的一个儿子均具有相同的基因突变位点,且在这些人中,有着类似的血象改变,符合常染色体显性遗传疾病的遗传特征。③实验室检查发现存在巨大血小板、血小板减少、中性粒细胞包涵体,有蛋白尿、血尿及血肌酐升高等肾脏损害。其中血细胞计数仪及人工计数血小板数不一致,且血细胞计数仪血小板数更低。常规血小板计数仪以细胞体积作为区分不同细胞的依据,在Fechtner 综合征中,因为存在巨大血小板,这类血小板会被误认为红细胞或者淋巴细胞,导致结果较实际值低,此时采用人工计数法测得的结果则较为准确。④激素、免疫抑制剂等治疗效果差。患者先后使用激素、环孢素及中药治疗,肾功能无明显改善。

本例需要重点鉴别的疾病:

1﹒Alport 综合征 Fechtner 综合征和Alport 综合征均为遗传性疾病,其临床表现有相似之处,两者鉴别诊断尤其重要(表27‐1)。

表27‐1 Fechtner综合征和Alport综合征的鉴别诊断

2﹒特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,I TP)I TP 是一组免疫介导的血小板过度破坏所致的出血性疾病,特征性表现包括出血倾向、血小板减少、骨髓巨核细胞成熟障碍、血小板自身抗体阳性、血小板生存时间缩短,而FTNS患者常有血小板减少,出血倾向,常误诊为I TP。本例中,患者外周血涂片可见巨大血小板以及中性粒细胞包涵体,骨髓象无巨核细胞成熟障碍表现,且存在MYH9 基因突变,故诊断为FTNS,而非I TP,需要指出的是,在MY H ⅡA 综合征患者当中,常有血小板相关抗体(PAIgG)升高,其机制及临床意义尚不明。对于不明原因的家族性血小板减少、巨大血小板、缺乏对自身免疫性血小板减少治疗的反应,需要警惕FT NS 的可能。

Fechtner综合征(FT NS)属于MYH ⅡA 综合征的一种,为编码非肌性肌球蛋白重链ⅡA(NMMHC‐ⅡA,NMMHCA)的基因MYH9 突变引起[1],这类疾病还包括:May‐Hegglin 异常(MHA)、Epstein 综合征(EPS)和Sebastian 综合征(SBS)。MYH ⅡA 综合征为常染色体显性遗传病,以巨大血小板、血小板减少及存在中性粒细胞包涵体为典型的临床特征。其中,FTNS、EPS 等还可见肾损害、先天性白内障、神经性耳聋等类似Alport 综合征的表现。其主要的临床表现为轻到中度的出血倾向,并且出血的严重程度和血小板数目无关[2],因而不能根据血小板计数来预测其出血倾向。其发病和MY H9 基因突变有关,但具体的作用机制尚未明确,FTNS 的肾脏病变可能和NMMHC‐ⅡA 间接影响了足细胞裂隙膜膜蛋白和(或)足细胞骨架蛋白有关[3];该病的基因突变方式、位点和临床表现无直接对应关系。实验室检查可见巨大血小板,但血小板聚集功能大多正常,瑞姬染色常可见粒细胞内存在嗜碱性包涵体,各种包涵体的分布及超微结构可有差别,并常作为区分各种类型的依据,其中EPS 无粒细胞包涵体。近来用免疫荧光及免疫组化技术,可以对NMMHC‐ⅡA 进行亚细胞定位,有助于MYH9 相关疾病的诊断和鉴别诊断。与正常肾组织相比,Fecht ner 综合征患者N MMHC‐ⅡA 聚集分布在近曲小管上皮,在远曲小管的表达无明显差异,在未硬化的肾小球足细胞表达较多,而在硬化肾小球足细胞的表达减少[4]。本病的治疗以对症支持为主,各种免疫抑制剂、激素等治疗不能升高患者的血小板数目,对于轻度出血倾向者,可口服维生素C,对于出血严重或需要手术者,可输注血小板或给予加压素[5]。

参考文献

[1]Heath KE,Campos‐Barros A,Toren A,et al .Nonmuscle myosin heavy chain ⅡA mutations define a spectrum of autosomal dominant macro thrombocytopenias:May‐Hegglin anomaly and Fechtner,Sebastian,Epstein,and Alport‐like syndromes .Am J Hum Genet,2001,69(5):1033‐1045 .

[2]Noris P,Spedini P,Belletti S,et al .Thrombocytopenia,giant platelets,and leukocyte inclusion bodies(May‐Hegglin anomaly):clinical and laboratory findings .AmJ Med,1998,104(4):355‐360 .

[3]杨海燕,卢国元,白霞等.Fechtner 综合征肾脏病理特点及机制探讨.中华肾脏病杂志,2008,24(5):328‐331 .

[4]杨海燕,苏雁华,白霞.一例Fechtner 综合征临床与分子缺陷研究——附文献复习.中华血液学杂志,2007,28(3):160‐164 .

[5]易彦,张广森.非肌性肌球蛋白重链9 基因突变相关疾病.国外医学.输血及血液学分册,2005,4:321‐323 .

(徐德宇 卢国元)

来源:《内科疑难病例.泌尿分册》
作者:杜新 齐卡
参编:陈光磊 余鹏程 徐德宇 毕礼明 刘伟
页码:271-282
出版:人民卫生出版社
 

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