43岁男性，无明显诱因出现腹胀，伴双下肢水肿，体重减轻约3kg。当地医院给予保肝、利尿（呋塞米及螺内酯）等治疗，腹胀缓解不明显。患者遂入笔者医院进一步诊治。该患者患有何病？

一、病情摘要

1.基本情况
男性患者，43岁，农民，以“腹胀伴双下肢水肿2个月”为主诉，于2015年11月入院。2个月前，患者无明显诱因出现腹胀，伴双下肢水肿，无眼睑水肿、泡沫尿，体重减轻约3kg。当地医院给予保肝、利尿（呋塞米及螺内酯）等治疗，腹胀缓解不明显。患者遂入我院进一步诊治。

2.既往
患者于1年前发现双侧乳腺结节，当地医院予药物治疗（具体不详）后结节消退。

3.入院查体
体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸19次/min，血压112/62mmHg。神志清楚，全身皮肤、黏膜无黄染、发绀，皮肤无色素沉着，无毛发增多。无肝掌、蜘蛛痣。双侧乳房对称，轻度男性乳房发育。双下肺呼吸音稍弱，未闻明显干、湿啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻杂音。腹稍膨隆，无腹壁静脉曲张，全腹无压痛、反跳痛，肝肋下2cm，质中，脾肋下2cm。肝区无叩痛，移动性浊音阳性。双下肢轻度凹陷性水肿。

4.入院前检查
血常规：WBC 4.48×10⁹/L，Hb 100g/L，PLT 128×10⁹/L；生化：白蛋白34.1g/L，尿素氮11.97mmol/L，肌酐136.2μmol/L，尿酸681.2μmol/L；D-二聚体0.08mg/L；乙肝病毒检测：HBsAb、HBcAb阳性，其余阴性；腹水常规：黄色，无凝块，李凡他试验弱阳性，白细胞计数225×106/L，多核细胞28%；腹水生化：总蛋白31.8g/L，氯116.9mmol/L，LDH 51.3U/L，葡萄糖7.99mmol/L；腹水CEA、AFP正常；腹水未找到抗酸杆菌；腹水涂片见较多间皮细胞、淋巴细胞和组织细胞，未见恶性细胞。
腹部彩超：
肝大，肝内弥漫性病变；肝内静脉变细，肝右静脉栓塞；下腔静脉肝后段血流速增快（巴德-基亚里综合征待排除）；脾大，脾内多发较高回声小结节；腹腔积液。
腹MRI平扫+增强：
肝大、脾大、腹水；脾脏多发异常强化结节，可能为血管瘤；肝实质信号均匀，无异常结节改变，肝静脉、下腔静脉肝后段稍窄，但管腔通畅。
腹部CT平扫+增强：
肝大、脾大、腹水；双侧胸腔少量积液。

5.初步诊断
腹水，原因待查。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况
患者为中年男性，慢性起病，1年前出现双侧乳腺结节。
2.主要症状和体征
腹胀伴双下肢水肿，轻度男性乳房发育，腹部膨隆，肝、脾大，移动性浊音阳性。
3.实验室检查
轻度贫血，腹水未见恶性细胞。
4.影像学检查
腹部B超、CT、MRI均提示肝脾大、腹水、双侧胸腔积液。

【鉴别诊断思路】

患者慢性起病，腹水为主要表现，结合B超、CT、MRI表现，要考虑以下疾病：

1.巴德-基亚里综合征（Budd-Chiari syndrome）
可表现为肝脾大、腹水、黄疸、右上腹痛，肝脏CT和MRI可显示肝大、尾状叶增大及腹水，肝静脉狭窄或阻塞，“逗点”状肝内侧支循环血路，受侵肝静脉及下腔静脉可不显示，肝脏活检可协助诊断。本例患者在外院查腹部彩超，提示肝血管改变，血D-二聚体水平稍高，不排除该病可能，可进一步复查肝脏血管彩超，必要时行血管造影，以明确诊断。

2.肝硬化
肝硬化失代偿期可出现男性乳房发育、肝功能减退、门静脉压力升高，腹水形成。本例患者既往无肝炎，乙肝病毒检测未提示乙肝病毒感染，无饮酒史，故暂排除病毒性肝炎、酒精性肝炎等所致的肝硬化。

3.结核性腹膜炎
多见于中青年，患者常有结核病史，有其他器官结核病证据；可有长期原因不明发热，伴腹痛、腹胀、腹水、腹壁柔韧感或腹部包块等表现；腹水为渗出液性质，成分以淋巴细胞为主，普通细菌培养阴性；X线胃肠钡餐检查可发现肠粘连等征象；PPD试验呈强阳性；抗结核治疗有效。本例患者无低热、咯血、消瘦等结核中毒症状，但尚不能排除该病可能，需进一步行腹水穿刺、PPD等检查明确。

4.腹腔恶性肿瘤
患者常有消瘦及原发肿瘤相关症状，B超、CT等检查可见原发灶，腹水检查可找到癌细胞。本病例暂无相关证据。

5.内分泌系统疾病
本例患者有腹水伴男性乳房发育表现，需查性激素等激素水平进一步明确。

6.其他全身性疾病
营养不良（如低蛋白血症）、淋巴回流障碍等疾病可有腹水表现。对于本病例，可进一步行相关检查以明确诊断。

【诊治措施】

1.入院后相关检查
（1）一般检查：
血常规：WBC 4.9×10⁹/L，Hb 112g/L，PLT 103×10⁹/L。生化：总蛋白60g/L，白蛋白35g/L，乳酸脱氢酶305U/L，尿素氮8.3mmol/L，肌酐113μmol/L，尿酸619μmol/L。NT-proBNP 1027pg/ml。尿常规：蛋白质（+），隐血（+++）。乙肝病毒DNA<1.0×10³IU/ml，PPD试验阴性。24小时尿蛋白0.352g/24h（总量2.2L）。
（2）肿瘤标志物：
CA125 63.64U/ml，CEA、AFP、CA199、PSA等均正常。
（3）内分泌功能检查：
超敏促甲状腺素（S-TSH）11.61mIU/L（正常参考值：0.27～4.2mIU/L），游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.55pmol/L（正常参考值：3.1～6.8pmol/L），游离甲状腺素（FT4）11.75pmol/L（正常参考值：12～22pmol/L），甲状腺受体抗体（hyroid receptor antibody，TRAb）<0.300U/L。促肾上腺皮质激素92.81pg/ml（7.2～63.6pg/ml）。皮质醇（8am）258.60nmol/L（240～680nmol/L），皮质醇（4pm）174.10nmol/L（<276nmol/L）。性激素：催乳素（PRL）47.99ng/ml（正常参考值：2.64～13.13ng/ml），雌二醇（E2）75.00pg/ml（正常参考值：20～47pg/ml），睾酮（testosterone，T）13.54nmol/L（正常参考值：6.07～27.24nmol/L）。性激素结合球蛋白42.29nmol/L（正常参考值：14.5～48.4nmol/L）。
（4）自身抗体：
抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体、抗U1RNP抗体、抗中性粒细胞胞质抗体均阴性。细胞及体液免疫阴性。
（5）腹水检查：
李凡他试验阳性，有核细胞计数134×106/L，单个核细胞92%。腹水生化：总蛋白32g/L，白蛋白19g/L，葡萄糖5.97mmol/L，乳酸脱氢酶46U/L，氯114mmol/L。腹水肿瘤标志物：CA199 0.78U/ml，CEA<0.200ng/ml，AFP 2.35ng/ml，CA125 446.50U/ml。腹水细菌及真菌涂片、结核分枝杆菌涂片：未检出。腹水细菌培养：培养2天无生长。
（6）超声检查：
甲状腺彩超未见甲状腺明显占位病变。肝脏彩超见肝、脾大，肝弥漫性病变；肝静脉及下腔静脉肝后段稍细，血流通畅；大量腹水。

2.入院后相关诊疗
实验室检查显示，无白球比倒置，乙肝病毒DNA阴性，血清及腹水肿瘤标记物阴性，血清腹水白蛋白梯度为16g/L，提示为漏出液，肝硬化及肿瘤所致腹水基本可排除。肝血管超声检查提示肝静脉、下腔静脉肝后段稍窄，但血流通畅，与巴德-基亚里综合征不符。查肾功能显示肌酐、尿素氮、尿酸水平升高，BNP高，蛋白尿，但患者无胸闷、气促、颈静脉充盈等心、肾功能不全的临床表现，故不考虑心、肾功能不全导致胸腹水。甲状腺功能检查显示，FT3、FT4稍低，TSH水平升高，性激素PRL、E2水平升高，ACTH高，提示多个内分泌腺体受累，结合患者多浆膜腔积液以及肝、脾大等临床表现，不排除POEMS综合征可能。进一步行如下检查：①免疫固定电泳示IgA-λ阳性；②肌电图示左正中神经、左胫神经F反应潜伏期延长，提示神经近端损害；③血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）1983pg/ml；④骨髓象：增生性贫血，浆细胞2%；⑤骨髓免疫分型：未见异常浆细胞表型。

3.最终诊断
POEMS综合征。

【临床转归】

确诊POEMS综合征后，采取来那度胺（10mg，口服，d1～d21）+地塞米松（40mg，每周1次，4周）方案化疗2疗程，患者双下肢水肿及腹水消退；进一步予环磷酰胺（1800mg，d1～d2）及粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）方案动员造血干细胞，美法仑300mg预处理并回输自体外周血造血干细胞。移植过程顺利，移植后半年复查显示VEGF正常。随访至2017年6月，患者未再发腹胀、双下肢水肿。

【临床难点】

◆ 什么是POEMS综合征？

POEMS综合征又称Crow-Fukase综合征，1980年由Bardwick等提出。其命名来自5种常见临床表现的英文首字母：多发性神经病变（polyneuropathy）、脏器大（organomegaly）、内分泌障碍（endocrinopathy）、单克隆球蛋白病（monoclonal gammopathy）、皮肤改变（skin change）。2008年的WHO淋巴及造血组织肿瘤分类将其单独列为一种与多发性骨髓瘤和轻链型淀粉样变并列的疾病。该病临床罕见、涉及全身多系统、临床表现多种多样、病程进展缓慢，极易被误诊或漏诊。多发性神经病及异常免疫球蛋白血症是最主要的临床表现，其他还可见皮肤色素沉着，肝、脾、淋巴结肿大，糖尿病以及性腺、甲状腺功能障碍等内分泌改变。全身水肿（包括肢体水肿、胸/腹腔积液、心包积液等）多见，且常为首发症状。

POEMS综合征的发病机制目前仍不明确。近年研究发现，VEGF、炎症细胞因子，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β水平升高可能在病程中起一定作用。其中，VEGF可增加血管通透性，促进新生血管形成；细胞因子水平的变化与疾病活动度的改善或加重显著相关。

2014年Dispenzieri更新了POEMS综合征的诊断标准，包括强制性主要标准、其他主要标准、次要标准及其他症状和体征。①强制性主要标准：多发性神经病、单克隆浆细胞增殖性疾病；②其他主要标准：Castleman病、硬化性骨病、血清VEGF水平升高；③次要标准：器官肿大（肝、脾或淋巴结）、血管外容量超负荷（水肿、胸腔积液或腹水）、内分泌疾病（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺和胰腺疾病）、皮肤改变（色素沉着、多毛症、肾小球血管瘤、手足发绀、潮红和白甲）、视盘水肿、血小板/红细胞增多症；④其他症状和体征：如杵状指、消瘦、肺动脉高压/限制性通气功能障碍等。诊断需满足2条强制性主要标准、1条其他主要标准和1条次要标准。本例患者存在多发性周围神经病变和浆细胞单克隆异常（2项主要标准）、VEGF升高（1条其他主要标准）和脏器肿大、水肿、内分泌异常（3项次要标准），故POEMS综合征诊断明确。

◆ 目前POEMS综合征的主要治疗方案是什么？

近年研究发现，POEMS综合征具有与多发性骨髓瘤等其他浆细胞病相似的细胞遗传学改变，故针对克隆性浆细胞治疗是目前治疗POEMS综合征的主要策略：①大剂量美法仑联合自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）是POEMS综合征的一线治疗方案。Wong等1998年首次报道大剂量化疗联合ASCT治疗1例25岁女性POEMS综合征患者。此后，越来越多的证据显示行ASCT后，患者复发率低，随诊5年以上，复发率不足5%。Mayo中心59例行ASCT患者中，临床缓解率达92%，5年总生存率为94%。国内多中心研究也显示，应用大剂量化疗联合ASCT治疗POEMS综合征，患者神经病变缓解率高达90%以上。②来那度胺是第二代免疫调节剂，具有良好的抗浆细胞疗效，且无明显神经毒作用，适于POEMS综合征治疗，尤其对合并全身水肿患者疗效显著。Jaccard等报道，9例POEMS综合征患者采取来那度胺联合地塞米松治疗后，6例血液学改变有所缓解（3例完全缓解，3例部分缓解），6例神经症状明显改善。其他药物，如沙利度胺和硼替佐米神经毒性较高，限制了其在POEMS综合征治疗中的应用；此外，还有美法仑联合泼尼松化疗方案。营养周围神经、抗血小板聚集、激素替代、利尿减轻水负荷等对症支持治疗及局部放疗等也有一定疗效。

三、点睛析评

POEMS综合征发病率低，临床表现复杂多样，且常渐次出现，涉及多学科。综合性医院分科较细，患者往往至多科室反复就诊，而就诊时提供病史常不全面，只描述与就诊科室相关的症状，影响医师全面考虑，容易造成误诊、漏诊。遇到类似病例，各科医师进行相关会诊检查及诊断，综合分析有助于明确诊断。

知识来源
人卫知识数字服务体系