老年男性，间断乏力45年，发现胆红素升高3个月。患者母亲、哥哥有“心脏病”病史，患者乏力，查体示慢性病容、皮肤偏黑、肝大并脾大，所患何病？

一、病例介绍

1.患者基本情况

患者：男性，61岁，农民，贵州人。

主诉：间断乏力45年，发现胆红素升高3个月。

现病史：患者16岁时无明显诱因出现四肢乏力，无胸闷、气短、心悸，无腹胀、腹痛、恶心、呕吐、食欲减退，无肤黄、眼黄、发热等，乏力症状间断出现，未进行性加重，患者未予重视。2017年10月患者因乏力在外院查肝功能：TBIL 52.5μmol/L（↑），DBIL 11.3μmol/L，间接胆红素（indirect bilirubin，IBIL）41.2μmol/L；血常规：WBC 5.63×10⁹/L，RBC 4.96×10¹²/L，Hb 92g/L，平均红细胞比容（MCV）66.0fl，平均红细胞血红蛋白量（MCH）18.6pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）282g/L，PLT 90×10⁹/L；甲胎蛋白、乙肝病毒表面抗原阴性；超声检查显示肝大，胆囊结石，脾大；肝脏瞬时弹性硬度29.3kPa。
既往史：2013年外伤致“5-7肋骨骨折”，在当地医院治疗好转后出院。2015年无明显诱因出现全身抽搐，当地医院诊断为“癫痫”，未进行特殊治疗，2017年症状复发，于当地医院治疗，给予“丙戊酸缓释片”药物治疗，症状未再复发。

家族史：父亲因外伤去世，具体不详，母亲因“心脏病”去世，大哥、二哥因“心脏病”去世，四哥检查患有“心脏病”，子女健康状况良好，否认家族内其他遗传性、传染性疾病。

2.入院查体

T 36℃，P 70次/min，R 20次 /min，BP 128/75mmHg，身高 160cm，体重56kg。发育正常，营养中等，慢性病容，少言，对答切题，查体合作。四肢及面部皮肤偏黑，无黄染，无出血点，无蜘蛛痣，无瘀点、瘀斑、皮疹（图1）。浅表淋巴结无肿大。心前区无隆起，心界扩大，心率70次/min，律齐。腹壁静脉无显露，腹部软无压痛；肝肋缘下4cm，剑突下3cm可触及，质中等，无压痛；Murphy征阴性；脾大，平脐，质中等，无压痛；肝区、脾区无叩痛；全腹未触及包块，腹部移动性浊音阴性，腹部未闻及明显血管杂音。双下肢无水肿。

图1 患者体征

3.入院辅助检查

肝功能（2017年 10月，外院）：GOT（AST） 15U/L，GPT（ALT） 36U/L，ALP 57U/L，GTT 51U/L，TBIL 52.5μmol/L（↑），DBIL 11.3μmol/L，IBIL 41.2μmol/L，ALB 37g/L。

肾功能正常，血糖正常，甲胎蛋白阴性，乙肝、丙肝相关检查阴性。

血常规：WBC 5.63×109/L，RBC 4.96×1012/L，Hb 92g/L，MCV 66.0fl，MCH 18.6pg，MCHC 282g/L，PLT 90×109/L。

腹部超声（2017年10月，外院）：肝大，胆囊结石，脾大，肝脏瞬时弹性硬度29.3kPa。

4.对患者的第一印象

（1）肝大、脾大、胆红素升高的原因：寄生虫？淤血？血液病？（淋巴瘤？溶血性贫血？）遗传代谢性疾病？（肝糖原贮积症？肝豆状核变性？血色病？）
（2）肝硬化待排除。
（3）贫血待查：消化道出血？缺铁性贫血？铁粒幼细胞性贫血？地中海贫血？

5.后续检查

血常规：WBC 3.72×109/L（↓），Hb 84g/L（↓），MCV 68.3fl（↓），MCH 18.8pg（↓），MCHC 275g/L（↓），PLT 81×109/L（↓），NEUT% 46.7%（↓），网织红细胞3.4%。

凝血：PT 13.10s，INR 1.14。

肝功能：ALT 30.2U/L，AST 42.4U/L（↑），ALB 43.00g/L，TBIL 54.10μmol/L（↑），DBIL 13.40μmol/L（↑），IBIL 40.70μmol/L（↑）。

肾功能、血糖正常。

肝炎标志物、自免肝9项［AMA-M2抗体、3E（BPO）抗体、Sp100抗体、早幼粒细胞性白血病抗体、gp210抗体、肝特异性胞质1型抗体、可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体、Ro-52抗体、肝肾微粒体-1抗体］阴性、自身抗体阴性。

IgA 3.14g/L，IgG 13.50g/L，IgM 0.87g/L，IgE 19.30U/mL。

尿、粪常规正常，粪便隐血试验阴性。

腹部超声：①肝大，肝实质回声密集；②胆囊壁毛糙，胆囊结石；③脾大，脾门处脾静脉内径增宽；④胰、双肾超声未见明显异常。

心脏超声：①全心增大，室间隔稍增厚；②主动脉瓣轻度关闭不全；③肺动脉增宽，肺动脉收缩压轻-中度增高，肺动脉瓣轻度反流；④二尖瓣中度反流，三尖瓣轻度反流；⑤左心室、右心室舒张早期弛张功能降低；⑥少量心包积液。

核素显像：脾脏明显大，影像强度高于肝左叶，符合脾功能亢进征象。

骨穿检查提示：造血组织增生明显活跃，以红系增生为主。

Coombs试验：阴性。

蔗糖溶血试验：阴性。

酸化血清溶血试验：阴性。

直接、间接抗人球蛋白试验：阴性。

血清铁测定（Fe）40.70μmol/L（↑）、血清总铁结合力测定（TIBC）44.60μmol/L（↓），铁饱和度91.30%（↑），铁蛋白（FER）336.05ng/mL（↑）。

肝脏瞬时弹性硬度：18.7kPa。

胸腹部CT见图2。

图2 胸腹部CT检查
上腹部核磁共振（图3）：①肝脾大，T1、T2肝脏信号强度明显减低，呈“黑肝征”，肝、脾铁过载；②胆囊壁增厚，胆囊结石；③双肾囊肿，左肾复杂性囊肿；④腹腔少许积液；⑤心脏增大。

图3 上腹部核磁共振

手关节、膝关节、髋关节X线成像：①双手诸骨关节、骨端骨质疏松，双手第1远节指骨近端骨质增生，部分指间关节周围软组织肿胀；②双膝关节退行性变；③右髋关节骨质未见确切异常。

肝穿刺活检术（图4）：病理结果见穿刺肝组织显结节性纤维化，HE染色显示肝实质细胞内弥漫性褐色色素颗粒沉积；普鲁士蓝染色显示肝细胞内蓝色铁颗粒沉积，提示铁沉积。

图4 肝穿刺病理
a、b. 肝纤维组织包绕肝细胞形成假小叶（HE染色，40×）；c. 肝实质细胞内弥漫性褐色色素颗粒沉积（HE染色，200×）；d. 肝细胞内蓝色颗粒沉积（普鲁士蓝染色，200×）

6.最终诊疗思维过程

患者出现肝大、脾大、高胆红素血症，需排除血液系统疾病，如溶血性贫血；肝大、脾大，需完善影像学检查，如CTA、核磁共振等（有无肝硬化，肝弹性测定、肝纤维谱；有无寄生虫、肝脏血管病变、遗传代谢性肝病等）；小细胞贫血，需排除缺铁性贫血、铁粒幼细胞性贫血、地中海贫血。

诊断依据：①老年男性，有肝硬化、皮肤色素沉着并关节、心脏受累等；②实验室检查：转铁蛋白饱和度和铁蛋白升高，小细胞低色素贫血，α地中海贫血（α-珠蛋白生成障碍性贫血）；③核磁共振显示“黑肝征”；④肝穿刺病理显示肝细胞弥漫铁染色阳性；⑤分子遗传检查待回报。

7.最终诊断

①原发性血色病；②α地中海贫血（α-珠蛋白生成障碍性贫血）。

8.治疗方案

（1）患者有地中海贫血，不适合放血疗法，饮食应避免使用维生素C和铁剂。
（2）鏊合剂治疗：去铁胺每次20～40mg/（kg·d），静脉滴注；也可用新型螯合剂地拉罗司等。
（3）并发症治疗：非甾体类抗炎药改善关节病变；雄激素治疗性功能减退；戒酒；服用胰岛素控制糖尿病；治疗心脏病，严重时可考虑心脏移植。
（4）肝移植：失代偿期肝硬化者需考虑进行原位肝移植。

9.后续随访

患者自购去铁胺，在当地医院进行治疗，电话随访，患者目前病情相对稳定，未出现腹水、消化道出血、肝性脑病、心功能不全等症状。

二、疾病诊疗难点

患者为老年男性，以乏力、肝脾大为主要临床表现，入院后查体见慢性病容，四肢及面部皮肤偏黑，心界扩大，肝脾大。外院血常规提示小细胞性中度贫血，肝功能提示间接胆红素升高明显。对于此类表现，常见疾病有3种：缺铁性贫血、铁粒幼细胞贫血、慢性感染性贫血。完善血清铁和血清总铁结合力测定、铁饱和度，铁蛋白等项目检查，完善地中海贫血基因筛查，最后明确了患者有α地中海贫血。地中海贫血是一种遗传性溶血性贫血疾病，可以导致贫血、黄疸、脾大等表现。该患者肝功能检查多次提示胆红素水平升高，以间接胆红素水平升高为主，且网织红细胞升高明显，均以地中海贫血解释。但患者存在多个器官受累，包括肝脏、心脏、脾脏、关节、皮肤色素沉着，且肝脏瞬时弹性值升高，这些都是地中海贫血解释不了的，需进一步排除肝脏原发疾病（有无肝纤维化），进一步完善肝脏功能相关实验室指标及肝脏核磁共振及CT等影像学检查。患者血清铁、铁饱和度明显升高，肝脏核磁共振提示“黑肝征”，高度怀疑血色病可能。随后完善了肝穿刺，HE染色及普鲁士蓝染色均提示肝细胞内大量铁沉积，故诊断血色病明确。血色病有原发性和继发性，重型及部分中间型地中海贫血可以导致继发性血色病，有以下鉴别点：①原发性血色病多见于男性，多在40～60岁发病。肝硬化、糖尿病及皮肤色素沉着是三大特征。继发性血色病是过量的铁质沉着于肝、脾、骨髓等网织内皮系统，多不伴有脏器功能实质损害，且肝脏铁含量远低于遗传性血色病。②影像学检查显示原发性血色病除肝密度增高外，可伴有脾、胰腺、淋巴结、肾上腺、心肌等脏器密度增高；继发性血色病仅有肝密度增高，而脾脏密度正常。③病理：遗传性铁沉积多在肝细胞内，而继发性铁沉积主要在肝窦细胞（主要是库普弗细胞）和汇管区吞噬细胞。④分子遗传检查：关于原发性和继发性血色病鉴别，最终需基因检测进一步明确。综上，目前该例血色病诊断为原发性，家族史中该患者母亲和三个哥哥都患有心脏病，考虑为血色病导致心脏并发症可能性大，建议可对该家系进行基因检测（因一些客观原因，未能进一步实施）。

三、疾病知识回顾

血色病是指铁过量沉积于肝脏、胰腺、心脏及其他实质器官，并对这些器官的结构和功能造成损害的疾病状态，可出现肝硬化、糖尿病、心功能不全、关节疼痛等。它是一种体内铁代谢紊乱的代谢性疾病，可分为原发性和继发性两大类。原发性血色病是由先天性铁代谢异常导致胃肠道对铁吸收的增加，最终引起各个系统的损害，在欧美国家白种人中常见，可分为血色病基因相关型、非HEF基因相关、常染色体显性遗传血色病。继发性血色病是由于其他疾病或治疗措施所致体内铁过度沉积。血色病具有病情隐匿、进展慢、受累器官多、临床表现不特异等特点，因此诊断时，必须排除继发性铁过载性疾病，如先天性溶血性贫血、反复输血、慢性肝病、摄入铁过多等。该病的诊断需要综合判断，包括患者临床表现、体征、辅助检查（如实验室指标、影像学检查、肝穿刺活检术、基因检测）等。目前，基因检测技术和铁代谢指标的应用，为血色病的早期发现、确诊及预测患者一级亲属的发病情况提供了重要帮助，实验室指标中血清铁和铁蛋白作为评估体内铁贮存的间接标志，转铁蛋白饱和度反映体内铁代谢状况。铁蛋白和转铁蛋白饱和度联合应用价值更大。对于基因检测，确立中国人群原发性血色病基因突变类型变得尤为重要，还需要开展大规模的有关血色患者群流行病学调查。肝脏活检术可定量分析肝脏的铁含量，判断疾病的活动度和纤维化程度，协助排除其他肝脏疾病，如酒精性肝硬化、肝豆状核变性、肝炎肝硬化、Addison病、肝脏糖原贮积症等。遗传性血色病的治疗方法包括放血疗法、口服或静脉注射铁螯合剂以及针对并发症的治疗，静脉放血疗法是目前最安全、有效的方法。放血疗法早期应用可改善大多数血色病患者的临床表现、并发症，提高生存率，但对于有严重贫血、心力衰竭及无法耐受的患者（如本例患者）并不可行。无论去铁螯合剂，还是放血疗法，均非真正从病因上治疗原发性血色病，所以对因治疗还有赖于更多基础研究的突破。总之，早期诊断和及时进行去铁治疗可改善患者的临床症状，并延长血色病患者的生存时间。

四、专家点评

该病例病史详细，临床思维清楚，病情分析逻辑性强，对疾病认识充分。

患者为老年男性，病史已有45年，青少年发病，且母亲、哥哥有“心脏病”病史，患者乏力，查体示慢性病容、皮肤偏黑、肝大并脾大，应考虑遗传病的可能（作者在“第一印象”中已经考虑到）。患者肝大、脾大、心界扩大，既往有癫痫发作，提示为全身系统疾病可能性大。作者以“肝大、贫血”为主线，完善相关检查，根据血清铁明显升高，且腹部MRI提示“黑肝征”，不难想到血色病（铁沉积过多所致）。最终活检病理普鲁士蓝染色确诊。

血色病是一种少见的遗传代谢疾病。临床上，对于肝功能异常、肝大、肝硬化，伴有皮肤青铜色、其他脏器损害、家族倾向的患者，应查血清铁、血清铁蛋白以排除该病。

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知识来源
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