患者女性，33岁，于2006年11月15日入院。

一、主诉

全身疼痛4年，加重伴卧床不起3年。

二、病史询问

思维提示

患者为青年女性，病程长，以全身骨痛和肌无力卧床不起为主要就诊原因。能导致全身疼痛的疾病主要有骨软化、甲状旁腺功能亢进症等内分泌代谢性疾病和类风湿关节炎、退行性骨关节病变等，而导致肌无力的疾病主要为低血钾、低血磷等和重症肌无力、吉兰-巴雷（Guillain-Barré）综合征、多发性神经炎、脊髓损伤等疾病。因此，问诊的主要目的应围绕疼痛的主要部位、性质、程度、有无诱因、演变过程，肌无力所累及的部位、特点、有无其他伴随症状、既往的检查资料、治疗经过以及疗效等问题展开，对上述疾病进行鉴别，并为深入诊断提供依据。

（一）问诊的主要内容及目的

1．发病之前有无诱因

户外活动和日照减少可导致维生素D缺乏，久居湿冷环境易诱发类风湿关节炎，重体力劳动可加重退行性骨关节病，长期应用某些药物或食物也可损害肾脏，间接影响到骨代谢，导致骨软化。低钾性瘫痪发作前也常有高碳水化合物饮食、受凉、劳累等诱因，Guillain-Barr综合征的起病前常有上呼吸道或消化道感染病史，故应仔细询问。

2．疼痛的部位、程度、性质和演变过程等

骨软化的骨痛部位不固定，活动后加重，多出现肋骨触痛；骨质疏松患者多为局限性腰背痛，少数患者可有四肢放射痛；退行性骨关节病多累及腰椎、骨盆、膝关节等承重关节；类风湿关节炎多累及小关节。因此应详细询问骨痛的特点。

3．肌无力的发作特点

低血钾性周期性瘫痪的典型表现为睡眠或清晨出现对称性肌肉瘫痪，常见于甲状腺功能亢进症（甲亢）患者。发作前有肢体肌肉酸痛，但长期慢性低血钾患者仅表现为易疲劳，而无瘫痪发作，也可以诱发心律失常。重症肌无力患者的特点为晨轻暮重，连续肌肉收缩后肌力逐渐减退，休息后逐渐恢复。Guillain-Barr综合征则为急性起病，双侧对称伴末梢感觉障碍。因此，需详细询问患者肌无力的主要累及部位、程度、如何缓解等。

4．有无骨骼变形、身材变矮和其他并发症

长期骨软化可导致骨骼变形、压缩性骨折等，使患者身材变矮，且易出现呼吸道和肺部感染。不同病因导致的软骨病的临床表现也不尽相同，如范科尼（Fanconi）综合征，由于肾小管重吸收功能异常，可能出现肾性糖尿所致的反复泌尿系感染等；维生素D缺乏所致的佝偻病易罹患肺炎；遗传性维生素D抵抗性佝偻病可伴有毛发缺失等，均应仔细询问。

5．既往的各种检查资料

血、尿的钾、钠、钙、磷等检测可提示有无电解质紊乱，碱性磷酸酶（ALP）水平可提示骨转化速率的高低，甲状旁腺激素（PTH）的检测可提示有无甲状旁腺功能亢进，骨骼的影像学检测对骨质疏松、骨软化以及退行性骨关节炎的诊断均有提示作用，也可以作出诊断。

6．治疗经过和疗效

钙剂、活性维生素D、降钙素、双膦酸盐等可用于骨质疏松以缓解骨痛，非甾体抗炎药可用于退行性骨关节病和类风湿关节炎，而钾离子的补充可明显缓解低血钾性麻痹的症状，因此，应详细询问患者以往的各种治疗方案以及疗效。

（二）问诊结果及思维提示

患者中青年女性，湖北省仙桃市人，农民，居住环境良好，无过期四环素、重金属等接触史，无棉籽油食用史，无长期应用药物史。入院前4年，无明显诱因出现左下肢疼痛，行走时明显，活动略受限，无压痛和放射痛，后逐渐发展为双下肢疼痛，口服中药治疗，无缓解。后逐渐出现腰背部、肋骨疼痛，翻身时明显，走路时双髋轻度摇摆，于某医院诊为“肋间神经痛”，对症治疗后无缓解。后查腰椎MRI示“腰椎骨质退行性改变，腰5/骶1椎间盘突出”，未特殊处理。3年前上述症状加重，伴肌无力，导致坐起困难，并逐渐发展至不能行走、不能坐起、不能翻身，但无感觉障碍。患者间断服用中药和抗类风湿药物治疗，症状无任何缓解。8个月前就诊于深圳某医院，查血钾（K）3.4～3.8mmol/L，血钙（Ca）2.11～2.28mmol/L，血磷（P）0.21～0.34mmol/L↓，24小时尿K 10.7～20.5mmol，尿Ca 39.2～146mg，尿P 145～249mg，血ALP 203U/L↑，血PTH 18.2pmol/ L↑，诊断为“低磷抗维生素D骨软化症”，予骨化三醇0.75μg/d、碳酸钙D3片 600mg/d治疗。1个月后症状无明显缓解，遂自行停用。为进一步诊治收入我科。患者自发病以来无反复发热和泌尿系感染病史，身高无明显变化，体重下降约10kg。

思维提示

通过问诊发现，患者既往身体健康。4年前开始逐渐出现全身疼痛，从下肢开始，逐渐累及腰背、胸部，伴渐进性肌无力，最终导致卧床不起。虽然腰椎MRI显示骨质退行性改变，但结合患者年纪较轻，无重体力工作史，故不支持退行性骨关节病。其骨痛部位也不符合类风湿关节炎的典型部位，且抗类风湿药物治疗无效，暂不考虑类风湿关节炎。患者血碱性磷酸酶升高，提示骨转化活跃，血磷显著低于正常，血钙正常低值，故不支持骨质疏松，而应考虑为低磷抗D骨软化，结合患者血钾偏低，应首先考虑肾小管功能异常导致的骨软化，如Fanconi综合征，并注意除外营养不良性软骨病和瘤源性骨软化等。PTH升高，可能为继发于长期低血钙的继发性甲状旁腺功能亢进。患者肌无力逐渐出现且无感觉异常，不支持重症肌无力、多发性神经炎或脊髓病变等神经系统疾病。

三、体格检查

（一）重点检查内容及目的

通过问诊发现，患者主要表现为全身疼痛和肌无力，高度怀疑为骨软化症。因此查体应首先检查全身骨骼有无压痛、畸形和活动情况。其次，该患者可能存在肾小管功能异常，进而自身免疫性疾病的可能性较大，因此应注意有无皮肤、黏膜异常表现、龋齿等。第三，注意神经系统查体，除外神经性疾病导致的肌无力。最后，还应进行全身系统检查，注意有无肿瘤表现，以除外瘤源性骨软化。

（二）体格检查结果及思维提示

体温（T）36.5℃，脉搏（P）87次/分，呼吸（R）17次/分，血压（BP）160/110mmHg。发育正常，营养中等，平卧体位，神清语利。皮肤黏膜不干燥，无黄染和出血点，全身表浅淋巴结未触及肿大。头颅无畸形，无龋齿。颈软，未触及肿物，甲状腺不大。桶状胸，胸廓对称，双侧肋骨压痛，呼吸音清晰，无啰音。心界不大，心率87次/分，律齐，无杂音。腹平软，未及包块，肝脾未及，双肾区无叩击痛，肠鸣音存在。脊柱四肢无畸形，双下肢无指凹性水肿。四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，生理反射存在，病理反射未引出。

思维提示

通过体格检查发现，患者主要阳性体征为双侧肋骨压痛，双下肢肌力下降，并导致不能自主活动。由于肋骨为非承重骨骼，该部位压痛支持骨软化的诊断。淋巴结不大，亦无局部肿块，瘤源性软骨病待除外。无口唇黏膜干燥、溃疡和皮疹等自身免疫性疾病的临床表现，但应通过实验室检查明确是否存在免疫性损伤。神经系统查体仅表现为双下肢肌力轻度降低，不支持脊髓病变、Guillain-Barré综合征等疾病。

四、实验室和影像学检查

（一）初步检查内容及目的

1．血、尿电解质、血碱性磷酸酶

进一步明确患者钙、磷、钾等离子的代谢状况，以及骨转化程度。

2．血清PTH、活性维生素D3

与骨代谢关系密切，应明确其表达情况。

3．肝、肾功能

肝、肾疾病均有可能影响维生素D的代谢，进而影响骨代谢，因此，需明确患者有无肝肾功能异常。

4．血气分析

内环境的酸碱性可影响骨代谢，故应明确是否存在酸碱平衡失调。

5．尿酸化功能、尿氨基酸、尿糖、尿蛋白检测

明确患者肾小管有无重吸收障碍。

6．口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和尿糖检测

给予糖负荷，观察血糖变化情况和胰岛素分泌情况，并检测有无肾性糖尿。

7．免疫功能检测

了解患者是否存在自身免疫异常所致的损伤。

8．骨骼X线检查

了解患者骨骼形态，可明确诊断骨软化。

9．骨密度

定量分析患者骨量，并有利于与治疗后情况相比较。

10．肌肉活检、肾活检

通过病理学方法观察肌肉和肾脏病变情况，有助于明确诊断。

（二）检查结果及思维提示

1．血Ca 2.13mmol/L↓，P 0.43mmol/L↓，钠（Na）136mmol/L，K 4.2mmol/L，氯（Cl）105mmol/L，24小时尿Ca 53mg↓，P 173mg↓，尿K 30mmol，尿Na 107mmol，尿Cl 108mmol，血清ALP 254U/L↑。

2．血PTH 23.2pmol/L↑，25（OH）D312.19ng/ml，1，25（OH）2D314.16pg/m↓。

3．肝、肾功能 均正常。

4．血气分析 酸碱度（pH）7.409，动脉血氧分压（PaO2）70.4mmHg，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）38.4mmHg，碱过剩（BE）－0.1mmol/L，缓冲碱（BB）47.8mmol/L，碳酸氢根（HCO3-）24.3mmol/L。

5．尿酸化功能 最初pH 5.6，重碳酸盐3.0mmol/L，可滴定酸22.6mmol/L，铵离子40.8mmol/L。

6．24小时尿氨基酸 天冬氨酸23.77mg↑，苏氨酸299.34mg↑，丝氨酸68.86mg，谷氨酸63.87mg↑，甘氨酸1035.72mg↑，丙氨酸94.93mg↑，胱氨酸105.01mg↑，缬氨酸7.46mg，甲硫氨酸未检出，异亮氨酸1.09mg，亮氨酸未检出，酪氨酸76.46mg↑，苯丙氨酸176.54mg↑，赖氨酸265.23mg↑，组氨酸394.43mg↑，精氨酸2.92mg，脯氨酸8.02mg，牛磺酸489.42mg↑。

7．24小时尿糖1.68g↑，尿蛋白248mg↑。

8．OGTT 葡萄糖（Glu，mmol/L）5.42（0′）、7.59（30′）、10.63（60′）、10.28（120′）、7.23（180′）；胰岛素（Ins，mU/L）15.60（0′）、23.38（30′）、43.78（60′）、117.69（120′）、82.69（180′）；尿糖：（－）（0′）、（+）（30′）、（++）（60′）、（++++）（120′）、（±）（180′）。

9．免疫全项 免疫球蛋白G（IgG）1680mg/dl，免疫球蛋白A（IgA）348mg/dl，免疫球蛋白M（IgM）334mg/dl↑，补体3（C3）124mg/dl，补体4（C4）17.7mg/dl，C反应蛋白（CRP）0.4mg/dl，循环免疫复合物（CIC）29.4U/ml↑，免疫球蛋白E（IgE）6.7U/ml。风湿抗体和自身免疫性肝炎抗体均阴性。

10．骨骼X线检查 片中所示诸骨骨密度普遍减低。头颅正位片示颅穹隆骨形态良好，内、外板和板障分界清楚，下颌骨骨密度减低，牙硬板部分显示欠清。左侧第6肋骨和右侧第7肋骨骨质欠规则，可见低密度线。骨盆骨密度明显减低，部分骨小梁显示模糊。双侧耻骨近耻骨联合处骨密度显著减低，骨质结构显示不清，双侧耻骨上、下支隐约可见线样低密度影。双髋显示内翻，股骨颈骨质不规则。

11．骨密度 L2～L4骨密度0.561g/cm2，T值评分－4.7，Z值评分－4.7；股骨颈区骨密度0.35g/cm2，T值评分－4.6，Z值评分－4.5。

12．腓肠肌活检 可见IgA（+），IgG（+++），IgM（－），C3（－），补体1q（C1q）（－），纤维蛋白相关抗原（FRA）（+），沿肌束膜沉积。

13．肾活检 由于患者无法体位配合肾活检，故未实施。

思维提示

（1）院外与入院后多次化验检查均提示明显低尿钙，而血钙也处于正常低值或稍低。因此，我们考虑患者存在骨软化，因为低尿钙的患者肯定有骨软化。血磷降低提示，骨软化的病因可能与低血磷有关，如膳食中磷缺乏或肾小管磷酸盐重吸收障碍。尿磷降低是因为血磷过低所致，但并不能由此排除肾小管磷酸盐的重吸收障碍，需复查并结合其他相关检查作出判定。血清ALP和PTH升高提示骨转化活跃，支持软骨病合并继发性甲状旁腺功能亢进的诊断。

（2）血清PTH轻度升高，考虑与低血钙长期刺激甲状旁腺所致，为继发性甲状旁腺功能亢进症的重要依据。血25（OH）D3正常，可排除维生素D缺乏或肝脏25-羟化酶功能异常导致的软骨病，1，25（OH）2D3降低，提示肾脏1α-羟化酶受到了损伤。

（3）肝肾功能正常，可除外肝脏疾病和肾小球疾病继发的骨病，但不能除外肾小管功能异常。

（4）肾小管酸化功能正常且血气分析结果正常，提示近曲肾小管碳酸氢盐的重吸收功能和远曲小管泌酸、泌铵功能均正常，不支持肾小管酸中毒。

（5）24小时尿检测提示多种氨基酸均升高，尿糖、尿蛋白升高，且在给予葡萄糖负荷后血糖最高仅达到10.63mmol/L，而同时检测尿糖为++++，表明患者无糖尿病而存在肾性糖尿，出现葡萄糖、氨基酸和白蛋白重吸收障碍。虽然尿钾、钠、氯正常，尿钙、尿磷降低，仍应考虑存在肾小管对多种物质的重吸收障碍。

（6）免疫功能检测提示IgM与CIC升高，且腓肠肌活检提示肌细胞表面有IgG、IgA等多种免疫球蛋白沉积，虽然风湿抗体和自身免疫性肝炎抗体均阴性，且无肾活检结果，但是我们仍高度怀疑患者体内存在免疫性肾病的可能，而肾小管功能的异常也与此有关。因为患者不能翻身，所以无法做肾活检。

（7）骨骼X线检查和骨密度检查均提示严重骨量减少，支持骨软化症的诊断。

综上所述，该患者骨软化症诊断明确，并存在继发性甲状旁腺功能亢进症。患者肾小管对糖、氨基酸、蛋白等多种物质重吸收障碍，且1α-羟化酶异常，符合Fanconi综合征的表现。但患者无明显磷酸盐尿。这可能与血磷过低有关，其病因可能与自身免疫性损伤有关。

五、治疗方案及理由

1．泼尼松10mg，1天3次～1天1次。

免疫功能检测和肌肉活检均提示患者存在自身免疫性疾病，且肾小管功能障碍也可能为免疫性损伤。因此，应用糖皮质激素进行免疫治疗，期望从根本上纠正患者体内异常的免疫反应，促进肾小管功能的恢复。

2．骨化三醇0.5μg，1天3次～1天2次，维生素D37.5mg肌内注射，每周1次。

骨化三醇的成分为活性维生素D3，进入体内后直接起效。该患者骨软化明显，且存在1α-羟化酶缺陷，因此需要大量1，25（OH）2D3以促进钙向骨骼的沉积。同时提供维生素D3，通过机体自身转化后起效，以期减少活性维生素D3的用量。

3．碳酸钙D3片 600mg，1天1次。适量补钙，提供足够的维生素D，利于软骨病的恢复。

六、治疗效果及思维提示

治疗效果：应用较大剂量泼尼松和骨化三醇治疗约2个月后，患者全身疼痛开始减轻，可在别人帮助下坐起约数分钟。多次复查血Ca 2.26～2.33mmol/L，P 0.61～0.70mmol/L↓，24小时尿Ca 304～418mg↑，尿P 566～791mg，血ALP 149～185U/L↑，PTH 0.53pmol/L↓，1，25（OH）2D316.78～24.89pg/ml，25（OH）D318.07～80.8ng/ml↑。患者出院后继续上述治疗方案，约4个月后，全身疼痛明显减轻，可以站立。后逐渐减少药物剂量至泼尼松10mg，1天1次和骨化三醇0.5μg，1天2次。治疗1年时可拄拐行走约10米，1年零4个月时可独立行走约500米，1年半时可骑自行车。此时再次住院复查，血Ca 2.47mmol/L，P 0.78mmol/L↓，24小时尿Ca 355mg↑，尿P 486mg，血ALP 197U/L↑，PTH 3.0pmol/L，免疫全项均正常。OGTT示Glu（mmol/L）：3.09（0′）、7.17（30′）、10.40（60′）、7.48（120′）、5.01（180′）；Ins（mU/L）：22.17（0′）、88.31（30′）、229.79（60′）、181.99（120′）、66.13（180′）；尿糖：-（0′）、+++（30′）、+++（60′）、-（120′）、-（180′）。24小时尿糖1.3g↑，尿蛋白126mg，K 84mmol，Na 160mmol，Cl 180mmol，尿酸化功能正常。骨X线示双手、头颅、胸部、骨盆、胸腰椎均为弥漫性骨质疏松、骨质软化。骨密度示L2～L4骨密度0.742g/cm2，T值评分-3.1，Z值评分-3.1；股骨颈区骨密度0.890g/cm2，T值评分-0.1，Z值评分0。出院后继续应用泼尼松10mg，1天1次，骨化三醇0.5μg，1天2次和碳酸钙D3片 600mg，1天1次，长期治疗。

思维提示

通过病史、查体以及实验室检查结果，该患者被诊为Fanconi综合征、骨软化症和继发性甲状旁腺功能亢进症，其病因可能为自身免疫性损伤。因此，在治疗上首先使用了中等剂量的糖皮质激素针对病因进行免疫抑制治疗，以减少肾小管功能的进一步损伤。同时使用大剂量的骨化三醇以促进钙吸收以及促进钙向骨组织沉积，有效缓解骨痛。应用上述方案治疗一年半后，该患者的病情得到了意想不到的治疗效果，从卧床不能翻身到可骑自行车，而且骨密度检测也证实骨量明显增加。复查免疫功能正常，这与应用糖皮质激素免疫抑制治疗有关，提示体内异常的免疫功能趋于正常，目前对肾小管的进一步损伤无法评价。患者仍存在低血磷、肾性糖尿等表现，提示已有的肾小管重吸收功能异常尚未恢复。患者ALP仍明显升高，表明骨转化依然活跃，且骨X线检测仍为弥漫性骨软化，可能与治疗时间尚短，骨骼病变尚未完全恢复有关，说明该病治疗的艰苦性和长期性。因此，应继续应用大剂量骨化三醇以促进骨量的增加，同时应用小剂量的糖皮质激素继续抑制异常的免疫功能，定期复查，观察肾小管损伤是否能够恢复。这种治疗是全身性的，治疗的主要靶点为肾脏、骨骼和肌肉。

四年后，患者因全身乏力、恶心、呕吐再次来我院复查，血肌酐上升至326mmol/L，表明肾功能严重受损。这是患者过早停用糖皮质激素的必然结果。随后，我们立即给予患者每日40mg甲泼尼龙静脉输入，一周后肌酐下降为244mmlo/L。因为经济能力所限，患者要求出院，回家继续治疗。

七、对本病例的思考

1．关于Fanconi综合征

Fanconi综合征又称为复合肾小管转运缺陷症，是近端肾小管多种功能障碍引起的一组临床综合征，临床上以氨基酸尿、肾性糖尿和磷酸盐尿为特征，常伴有高氯性酸中毒、电解质紊乱、骨软化症等。该病包括原发性和继发性，原发性Fanconi综合征病因不明，而继发性Fanconi综合征可能由许多疾病引起，如重金属（汞、铅等）中毒、药物（过期四环素、氨基糖苷类抗生素、抗肿瘤药物以及中药等）中毒、免疫球蛋白异常症（干燥综合征、轻链病、多发性骨髓瘤等）等。依据肾小管损伤程度的不同，Fanconi综合征患者的尿中可出现不同程度的钙、磷、钾、钠、氨基酸、葡萄糖、碳酸氢盐等，且肾脏1α-羟化酶常受到不同程度的累及，1，25（OH）2D3合成大幅度减少，导致临床上出现骨软化。因此，一般认为，将具备氨基酸尿、肾性糖尿和磷酸盐尿三项异常者称为完全性Fanconi综合征，而将仅有1～2项异常者称为不完全性Fanconi综合征。如碳酸氢盐的重吸收受累明显，可伴有2型肾小管酸中毒；如1α-羟化酶受累明显，可加重软骨病表现。本例患者具有肾性糖尿和氨基酸尿，但尿磷不高，可能为血磷过低，导致尿磷酸盐排出量减少，但也可能与骨软化病程较长有关。入院时尿钙不高，但治疗后尿钙显著升高，提示活性维生素D有效促进了肠道钙离子的吸收，但肾小管对钙离子的重吸收仍有障碍，从而导致高尿钙。尿钾、钠、碳酸氢盐的重吸收未见异常，但1α-羟化酶活性下降，导致体内1，25（OH）2D3减少。因此，该患者Fanconi综合征诊断成立。结合患者免疫全项和肌肉活检发现，考虑其病因可能与免疫球蛋白异常有关。

2．大剂量骨化三醇的使用

Fanconi综合征出现骨软化症与大量磷酸盐尿导致的低血磷和1α-羟化酶活性下降导致的1，25（OH）2D3减少有关。因此，治疗上应注意足量1，25（OH）2D3的补充［6］。骨化三醇的常用剂量为0.25～0.5μg/d，剂量过大可能导致高血钙。但本例患者病史长，第一次就诊时已卧床3年，骨密度检测提示骨量极低，骨软化相当明显，常规剂量的骨化三醇很难迅速起效。因此，我们采用了大剂量的骨化三醇（1.5μg/d），治疗约半年后逐渐减量，但仍维持在1μg/d，同时补充维生素D3，以利于自身合成1，25（OH）2D3。治疗期间密切检测血钙，从未发现高钙血症，同时患者骨量迅速恢复，且患者症状明显改善，从卧床不起到可骑自行车，出现了戏剧性的效果。因此，在对疾病进行治疗时，应注意药物剂量是否足够。在治疗重症患者时，可能要使用超常规剂量的药物，否则很难取得预想的治疗效果。

3．糖皮质激素的使用

Fanconi综合征的传统治疗方案为补磷、补钾、补钙、补活性维生素D以及纠正酸中毒等对症治疗，这一治疗方案也可部分改善患者的临床症状。本例患者由于免疫功能和肌肉活检的结果提示，患者可能存在免疫球蛋白异常导致的肾小管损伤。因此，我们并未遵循传统的治疗方案，而采用中等剂量的糖皮质激素进行免疫抑制治疗，从疾病的源头治疗，同时给予骨化三醇和钙剂治疗，并未补磷。众所周知，长期应用大剂量的糖皮质激素可造成骨量减少。但本患者在糖皮质激素治疗一年半后复查，骨密度不仅没有下降，反而比治疗前显著上升，同时血磷也有所上升，肾小管功能得到了部分恢复。这提示通过糖皮质激素治疗可能通过抑制异常的免疫损伤促进肾小管功能的修复，但仍需要进一步治疗并定期随访以观察最终效果。因此，在对疾病进行治疗时，应力争做到针对病因用药，从根本上治愈疾病，而不能仅局限于对症治疗。由于患者自行停用了泼尼松，肾脏的损伤再次发生，最后导致肌酐升高。所以，糖皮质激素究竟可以使用多久才是科学的治疗方法还有待进一步研究。

（崔 瑾）

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
作者：邱明才
参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
页码：3-10
出版：人民卫生出版社