2017年1月，发表在《Lancet Diabetes Endocrinol》的一项队列研究，考察了胰岛素剂量与死亡率或严重不良心血管事件之间的关系。

背景：现有研究表明，2型糖尿病患者外源性胰岛素治疗的安全性证据相互矛盾。尤其，观察性研究报道，与低剂量胰岛素相比，高剂量胰岛素使用者的死亡和心血管疾病风险增加。研究人员旨在量化胰岛素剂量增加与死亡率和心血管事件之间的相关性，同时考虑可能影响既往研究的偏倚——时间依赖混杂因素。

方法：使用基于英国临床实践研究数据链接（CPRD）的初级医疗记录开展一项队列研究。识别出于2001年1月1日~2012年12月31日期间的二甲双胍单独治疗的新使用者，然后识别出出该组内新处方胰岛素的患者。根据每位患者随访180天内的每天平均剂量（单位），将胰岛素暴露分类。使用传统的多变量Cox比例风险模型评估死亡率和严重不良心血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管相关的死亡）的相对差异。然后应用边缘结构模型来降低由时间依赖混杂因素带来的偏倚，该时间依赖混杂因素受到既往治疗的影响。

结果：在CPRD数据库中识别出165308名成年2型糖尿病患者。应用了排除标准后，6072人[平均60岁（SD，12.5），3281人（54%）为男性，平均糖化血红蛋白8.5%（SD，1.75），中位随访3.1年（IQR，1.7~5.3）]为新胰岛素使用者，纳入到研究队列中；3599人为新胰岛素使用者，并纳入到与医院纪录和死亡证明信息相连的亚队列中。各胰岛素剂量组间，粗死亡率相似：＜25单位/天（46/1000人年）、25~＜50单位/天（39/1000人年）、50~＜75单位/天（27/1000人年）、75~＜100单位/天（34/1000人年）、至少100单位/天（32/1000人年）[（所有的P都＞0.05，平均死亡率为31例死亡/1000人年（95% CI，29~33）]。在调整了基线协变量后，增加胰岛素剂量组的死亡率较高：以低于25单位/天为参考组，25~＜50单位/天，风险比HR为1.41（95% CI，1.12~1.78）；50~＜75单位/天，1.37（1.04~1.80）；75~＜100单位/天，1.85（1.35~2.53）；至少100单位/天，2.16（1.58~2.93）。应用边缘结构模型后，胰岛素剂量与任何组的死亡率不相关（所有的P都＞0.1）。

结论：传统多变量回归分析中，调整了基线协变量后，较高的胰岛素剂量与死亡率的增加相关。但是，该影响会被时间依赖因素所混杂，如胰岛素暴露、血糖控制、体重增加、心血管和低血糖事件的发生。本研究为2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的总体安全性提供了保证，并为我们理解那些研究胰岛素对心血管事件和死亡率的剂量依赖效应的非随机和随机研究所得出的截然不同的结论做出了贡献。

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27865756

（选题审校：闫盈盈 编辑：吴刚）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：观察性研究可能存在偏倚，但样本量较大；而随机对照研究通过随机化，避免了偏倚问题，但其样本量一般较小，可能无法观察到罕见结局。两种研究类型各有利弊，但当观察性研究和随机对照研究的结论相互矛盾时，我们到底相信哪一个？本研究通过开展新研究为这个问题提供了一个较好的解决方法。）