49岁男性，因“反复耳廓肿胀1年余，头痛伴精神异常2月”入院，考虑系统性血管炎，经糖皮质激素治疗后病情好转，但糖皮质激素减量后中枢神经系统症状反复，加强免疫抑制治疗后，出现肺部重症感染及感染性休克，怎么办？

（一）病例介绍

患者男性，49岁，因“反复耳廓肿胀1年余，头痛伴精神异常2月”于2015年6月24日入院。患者于2014年初反复双侧耳廓肿胀，有耳垂受累，2015年3月出现午间低热，体温最高37.8℃，1周后始出现额顶部劈裂样剧烈头痛，视觉模拟评分7分，伴有记忆力减退，并出现精神行为异常。外院头颅核磁共振成像示脑内多发异常信号影。脑脊液压力200mmH2O，单核细胞增多，蛋白136.4mg/dl，葡萄糖2.4mmol/L，病原学均阴性。血沉50mm/h，高敏C反应蛋白7.3mg/L，抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体（-），予以阿昔洛韦、头孢他啶、甘露醇治疗后体温升至38℃，精神系统症状进行性加重，出现胡言乱语、狂躁、骂人毁物等症状。考虑不除外中枢神经系统血管炎，于2015年4月23日开始给予静脉注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500mg/d×3d→240mg/d×3d→120mg/d×3d→口服甲泼尼龙片60mg/d，遂后每周减量4mg，患者精神症状及记忆力较前改善，耳廓肿胀明显好转，复查脑脊液指标较前好转出院。2015年6月5日，患者甲泼尼龙片减量至40mg/d时耳廓胀痛和头痛反复，复查头颅磁共振及血管成像示脑内多发异常信号，病变范围较前增大，未见血管异常；血沉30mm/h，高敏C反应蛋白12mg/L，我院门诊考虑系统性血管炎，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1.0g/d×3d冲击治疗，同时给予注射用环磷酰胺0.4g/w。为进一步诊治收入院。既往史：1个月前外院确诊鼻窦炎、陈旧性心肌梗死、腰椎间盘突出症。

入院查体：血压125/85mmHg，耳廓略红，无触痛，对答切题略迟缓，颈软无抵抗，心肺无殊。入院后继续泼尼松片60mg qd治疗，并加用每周一次静脉注射环磷酰胺0.6g治疗，每周一次鞘内注射地塞米松10mg+甲氨蝶呤10mg，患者症状好转，复查头颅磁共振成像好转，血沉1mm/h，高敏C反应蛋白0.74mg/L。2015年7月9日泼尼松减量为55mg qd。2015年7月12日患者出现体温升高，体温37.8～38℃，无伴随症状。查体肺部无啰音，血气提示低氧血症（PO2 61.2mmHg），血沉36mm/h，高敏C反应蛋白55.84mg/L；降钙素原（-）；胸部高分辨CT：双肺新发散在弥漫渗出影。支气管镜检查未见异常，病原学检查未见异常。先后予以莫西沙星、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、磺胺嘧啶、更昔洛韦、伏立康唑、利奈唑胺等抗感染治疗。患者发热、低氧仍进行性加重，胸部CT检查提示肺部病变迅速进展，并出现血压降低。

（二）病例特点

患者中年男性，慢性病程，急性加重，因具有多系统受累的表现，考虑系统性血管炎，经糖皮质激素治疗后病情好转，但糖皮质激素减量后中枢神经系统症状反复，加强免疫抑制治疗后，出现肺部重症感染及感染性休克。

（三）治疗要点和治疗经过

1.血管炎治疗的必要性及其与药物不良反应的矛盾

系统性血管炎的分类目前多按照受累血管大小分为大、中、小血管炎。患者多次头颅磁共振成像可见多发信号异常影，但未见到血管异常，提示颅内存在小血管炎可能。原发中枢神经系统血管炎是一类较少见的系统性血管炎，目前仍缺少统一的诊断和分类标准。此类患者的预后较差，欧美文献报道病死率为6%～15%。大剂量糖皮质激素和以环磷酰胺为主的免疫抑制剂仍然是其主要的治疗手段。文献报道，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗的患者，能明显改善患者预后，复发率和病死率明显降低。

但是对于接受激素和免疫抑制剂治疗的患者，需要充分关注药物的不良反应。尤其在大剂量激素和免疫抑制剂诱导缓解期时，感染较常见而且影响患者预后。感染发生率升高可能与原发免疫紊乱增加易感性、药物相关高血糖、低白细胞血症及住院周期长等因素相关。由于患者病情波动以及激素应用会掩盖感染早期炎症反应，更容易出现隐匿重症感染。

本例患者在原发病趋于稳定情况下，出现发热、低氧和肺内病变，首先需要考虑院内获得性肺炎。细菌、真菌、病毒等多种病原均可能导致。患者免疫抑制状态，在短期内出现严重低氧和循环衰竭表现，在广谱抗生素使用过程中仍出现肺内病变加重，需重点考虑真菌、病毒、结核菌以及混合感染等可能性。根据病因学检查以及临床治疗反应，需考虑不典型病毒诱发重症肺炎的可能性。由于目前临床能检测的病毒只占致病病毒的很小一部分，而在免疫抑制状态下，一些条件致病性病毒也可能诱发重症肺炎，对于病原学方面很难进一步明确。同时，目前的抗病毒治疗，只对一些特定的病毒有效，大多数病毒感染仍需机体自身免疫应答启动后的自体清除。在这个过程中，加强呼吸、循环和全身支持治疗，促使免疫应答和重建，密切监测和处理相关并发症就尤为重要。

2.治疗经过

如何平衡血管炎的治疗和恢复患者免疫应答之间的矛盾呢？考虑患者肺部仍以混合感染为主，目前不除外细菌、真菌及卡氏肺囊虫肺炎感染，建议暂停环磷酰胺治疗，在予以头孢哌酮/舒巴坦、磺胺嘧啶、更昔洛韦、伏立康唑等抗感染药物的基础上使用丙种球蛋白治疗，另给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg q12h×3d→注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg qd治疗减轻炎症反应，同时加强对症、支持治疗。患者转入重症监护病房，在继续抗感染基础上，经循环支持，气管插管、有创呼吸机支持治疗，加强肺部物理治疗，持续脱水，予以营养支持，患者呼吸状况逐渐好转。2周后复查胸部CT显示肺部渗出吸收。此后逐渐减停抗生素，继续泼尼松规律减量，并在肺部情况稳定后再次加用环磷酰胺治疗。三个月后随访，患者泼尼松规律减量至15mg qd，规律环磷酰胺治疗中，评估原发病稳定，未再出现感染。

（四）治疗体会

自身免疫病患者的治疗仍主要以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，而感染是其一直无法回避的治疗相关并发症。有文献报道，自身免疫病中感染发生与大剂量糖皮质激素应用时间延长相关，也与原发病迁延难以控制相关。所以，在一些难治性自身免疫病中，我们需要早期迅速控制病情，并尽量在病情及时控制的前提下，缩短大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂的使用时间，缩短诱导缓解周期。另外，治疗过程中对原发病的评估和随时对潜在感染的关注都尤为重要。尤其对细微症状的评估，注意详细查体和早期及时的相关检查，均有助于早发现、早诊治，改善预后。

（五）专家点评——李大魁

临床对糖皮质激素不良反应的认知已有半个世纪了，积累了丰富经验，也有惨痛的教训。由于糖皮质激素不可或缺的治疗地位，临床的利弊平衡往往使医生处于两难的处境。需要临床的细心观察，精细调整用药方案，必要时要集合多科资源处理患者。

参考文献

[1]De Boysson H，Zuber M，Naggara O，et al.Primary angiitis of the central nervous system：description of the first fifty-two adults enrolled in the French cohort of patients with primary vasculitis of the central nervous system.Arthritis Rheumatol，2014，66（5）：1315-1326.
 [2]Carlo Salvarani，Robert Brown，Teresa Christianson，et al.Adult Primary Central Nervous System Vasculitis Treatment and Course：Analysis of One Hundred Sixty-Three Patients.Arthritis Rheumatol，2015，67（6）：1637-1645.

吴婵媛，北京协和医院风湿免疫科主治医师

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：82-85
出版：人民卫生出版社