55岁女性，慢性病毒性乙肝病史30年，服用阿德福韦酯片抗病毒治疗5年，半年来出现进行性骨痛加重、四肢无力，罪魁祸首为何？

（一）病例介绍

患者女性，55岁，因“慢性乙型病毒性肝炎病史30年，进行性骨痛半年”入院。患者30年前发现患慢性乙型病毒性肝炎，6年前查转氨酶高，乙肝病毒-DNA定量高，开始服用阿德福韦酯片10mg qd治疗。2年前开始出现双侧足踝部疼痛，右侧为著，伴胸背痛，间歇性酸胀感，休息可缓解，症状逐渐加重，出现双髋部、双下肢、腰部及双肋部疼痛，肌肉无力及萎缩，早晨为著，翻身困难，活动受限，搀扶可行走3米。1年前就诊于北京积水潭医院，查甲状旁腺素、Ca正常，P 0.32mmol/L（0.81～1.65mmol/L），ALP 218IU/L（40～150IU/L），Glu 5.4mmol/L，K 3.3mmol/L（3.5-5.2mmol/L），尿糖和蛋白阳性，全身骨显像考虑骨软化、骨质疏松。为进一步诊治收入我院。

入院查体：血压140/90mmHg，发育正常，消瘦，坐轮椅入病房。甲状腺Ⅰ度肿大，质软，无压痛及结节感。胸廓对称、无畸形，胸骨无压痛，胸廓挤压痛（+）。关节无红肿，活动轻度受限。双侧骨盆挤压痛（+）。肌张力减低，肌力Ⅳ级，双下肢无压凹性水肿。入院后查血常规：WBC 5.05×109/L，RBC 3.92×1012/L，HGB 130g/L，PLT 136×109/L。血、尿免疫固定电泳：（-）。血沉：4mm/h。免疫球蛋白3项+补体2项：未见明显异常。抗核抗体谱（19项）：（-）。肿瘤标志物（甲胎蛋白、癌胚抗原、糖链抗原19-9、242、125、72-4和15-3）均（-）。生长抑素受体显像：未见明显异常。25-（OH）D3 21.2ng/ml，24小时尿钙9.10mmol/24h，尿磷13.8mmol/24h，尿钾85.8mmol/24h。

（二）病例特点

患者中年女性，慢性病毒性乙肝病史30年，服用阿德福韦酯片抗病毒治疗5年，半年来出现进行性骨痛加重、四肢无力，实验室及影像学检查考虑低磷骨软化症。

（三）治疗要点和治疗经过

1.低磷骨软化病因的确定

一些遗传性疾病会导致低磷性佝偻病/骨软化症，如X连锁低磷酸盐血症（XLH）、抗维生素D性佝偻病（VDRR），上述疾病均较早起病，伴骨骼畸形。该患者中年起病，发育及骨骼正常，临床不符合上述遗传性疾病特点；肿瘤引起的低磷性骨软化症（TIO）大多良性，一般位置隐匿，可位于颌面、四肢、躯干等，位置也可较深，部分肿瘤可表达生长抑素受体，生长抑素受体显像可在该部位有阳性提示。入院后查血常规、免疫球蛋白、结核、肿瘤标志物等均未发现异常。生长抑素受体显像未见明显异常，因此该患者TIO的可能性小。另外，低磷的原因也可能与摄入不足或者丢失较多（肠道或者肾小管）有关。该患者饮食正常，无长期腹泻史，血25-（OH）D3正常，摄入不足或者肠道丢失或吸收不良的可能性较小。患者的尿常规检查发现异常，是否因肾脏因素导致血磷的降低？近端小管可以重吸收多种物质，如果出现病变，会导致低血磷、低尿酸、肾小管性酸中毒，进而导致骨病。患者有低磷、低钾、尿糖阳性、甲状旁腺素、维生素D正常，符合肾小管损害的范科尼综合征。患者的肾小管损伤又是何种原因所致？

患者有慢性乙型肝炎和服用抗病毒药物的病史。阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，是无环核苷酸抗病毒药。本药经细胞酶磷酸化形成具有抗病毒活性的阿德福韦二磷酸盐，与三磷酸脱氧腺苷竞争，终止病毒DNA链延长，抑制乙肝病毒的反转录酶，使病毒复制受到抑制。本药很少经肝代谢，主要以原形经肾排出，因此具有潜在的肾毒性。研究发现，阿德福韦酯主要经近端小管排泄，大剂量或长时间应用可导致肾小管内药物浓度明显升高。该药物可抑制线粒体DNA合成，细胞色素氧化酶缺乏，细胞氧化和呼吸功能丧失，肾小管上皮细胞线粒体肿大、变形，严重时可致肾小管上皮细胞凋亡。近端小管功能活跃，其细胞内线粒体数目多，高浓度的阿德福韦酯可能通过以上机制损伤近端小管，使其重吸收功能下降，尿磷排泄增加，导致范科尼综合征、低血磷性骨软化症。该并发症多有3个特点：剂量依赖性、时间依赖性和可逆性。有研究显示，阿德福韦酯30mg qd时低血磷发生率明显高于10mg qd，而10mg qd时低磷发生率与安慰剂相似。因此一度认为阿德福韦酯10mg qd治疗慢性乙型肝炎是相对安全的。但此后的研究发现，应用此剂量疗程长也会出现近端小管损害，导致低血磷性骨软化症，特别是在亚裔人群中。通常停药后血磷可逐渐恢复正常，骨骼逐渐修复，骨痛消失；具体恢复时间有个体差异。因此并发症出现后，治疗方案是停用阿德福韦酯，并补充磷酸二氢钾和磷酸氢二钠复合物、钙剂和维生素D。

2.治疗经过

患者入院后首先停用阿德福韦酯，加用活性维生素D 0.25μg qd治疗，慢性病毒性乙型肝炎治疗方面，患者HBsAg、HBeAg、HBcAb均（+），HBV-DNA＜103 copies/ml，根据感染科会诊意见，暂不加用任何抗乙肝病毒药物，定期随诊。停药2周后患者血磷逐渐恢复至0.58～0.64mmol/L，24小时尿磷14.6mmol/24h。患者长时间服用阿德福韦酯，肾小管受损，重吸收功能下降。目前尿磷仍偏多，考虑患者肾小管功能恢复中。患者骨痛、四肢无力有所缓解，可自行翻身、下床活动，步行30米。脊柱生理曲度存在，无畸形，骨盆挤压痛（-）。

（四）治疗体会

凡因乙型肝炎服用阿德福韦酯的患者，无论剂量大小，均应定期进行相关检查，如血钙、血磷，以监测是否发生范科尼综合征、低血磷性骨软化，一旦发生，应及时停药。若患者肝功出现明显异常，HBV-DNA＞105 copies/ml，可加用恩替卡韦。

（五）专家点评——李大魁

肝病用药导致骨科的不良反应。跨科的不良反应在临床上易被忽略。临床上要习惯跨科思维，当基础疾病不能解释时，要考虑药物反应的可能。本例用药单纯，因果关系清楚。但症状进程缓慢，需要有扎实的药物不良反应的训练才能发现。

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唐彦，北京协和医院药剂科主管药师，临床药师

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：122-125
出版：人民卫生出版社