5-氨基水杨酸（5-ASA）栓剂难治性溃疡性直肠炎（UP）的治疗，仍具有挑战性，通常需要升级至免疫调节药物或生物治疗。尽管局部使用他克莫司治疗难治性UP安全有效，但其处于UP升级阶梯治疗方案中的哪一位置，尚不清楚。2020年7月，荷兰和比利时等学者发表在《Clin Gastroenterol Hepatol》上的一项随机对照、双盲研究，比较了他克莫司与倍氯米松栓剂治疗5-ASA 难治性UP的效果。

使用生物制剂前有更好的方案吗？

溃疡性直肠炎（UP）的充分治疗，不仅对控制症状和改善生活质量十分重要，而且还可降低病程进展风险。当前，UP的治疗方案主要是5-ASA栓剂局部治疗，虽然缓解诱导率达到65％，但缓解维持率仅有50%。因此，指南建议在难治性UP患者中局部使用糖皮质激素。这种疗法虽然能使46％的患者得到缓解，但也带来全身性副作用的风险，例如抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴。

如果UP对5-ASA和皮质类固醇激素均不耐受，指南则建议升级至全身给药免疫抑制药物，如硫嘌呤和生物制剂。

考虑到这类药物用于UP治疗的临床试验数据尚且缺乏，以及全身性给这些药物可能有副作用，且成本更高。因此，一种成本较低的有效局部治疗可提高当前的治疗可及性。

他克莫司是一种全身应用的钙调神经磷酸酶抑制剂。既往有几项研究表明，局部使用他克莫司是难治性UP安全有效的诱导疗法，临床缓解率高达80％。

5-ASA难治性溃疡性直肠炎 他克莫司与倍氯米松旗鼓相当

为了进一步比较他克莫司与倍氯米松治疗难治性UP的效果，发表在《Clin Gastroenterol Hepatol》上的一项随机对照、双盲研究，对2014年至2017年荷兰和比利时8家医院的85例难治性溃疡性直肠炎患者（65%为女性）进行了分析。

患者被随机分为两组，每日1次他克莫司栓剂（2 mg；43例）或倍氯米松（3 mg；42例），共4周。主要结局是临床应答（梅奥评分下降3分或更多）。次要结局包括临床缓解、内镜下应答或缓解、不良事件和生活质量。使用Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验对结局进行比较。

结果显示，他克莫司组和倍氯米松组临床应答率分别为63%和59%（P=0.812），临床缓解率分别为46%和38%（P=0.638）。

他克莫司组和倍氯米松组内镜下应答的患者比例分别为68%和60%（P=0.636）；内镜下缓解率分别为30%和13%，炎性肠病问卷评分的中位数分别增加18.0和20.5（P =0.395）。组间不良事件发生率无显著差异。

因此，这项为期4周的随机对照试验结果表明，对于5-ASA难治性UP患者，使用他克莫司和倍氯米松栓剂的临床和内镜应答相似，不良事件发生率无显著差异。

他克莫司或倍氯米松 可作为UP的第二阶梯治疗

总之，在5-ASA难治性UP患者的诱导治疗中，他克莫司栓剂治疗4周与倍氯米松栓治疗疗效相当。此外，两种治疗的不良事件发生率相似。

在UP的升阶梯治疗方案中，他克莫司最佳位置在哪，尚不清楚。因疗效和副作用都得到了充分研究，外用5-ASA是UP患者的一线治疗方法。

综合考虑该研究以及既往研究的结果，局部他克莫司或局部倍氯米松作为UP的第二阶梯治疗，似乎安全可行，在升级到免疫调节剂或生物制剂之前，应该首先考虑这两种疗法。

（选题审校：王楚慧 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：【讨论：激素类的药物如果有效的话，会比免疫抑制剂便宜很多，对于之后的治疗有意义】）

参考资料：
Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Jul;18(8):1777-1784.e2
No Superiority of Tacrolimus Suppositories vs Beclomethasone Suppositories in a Randomized Trial of Patients With Refractory Ulcerative Proctitis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31610337/