硫嘌呤是公认的炎症性肠病（IBD）的治疗方法，但其安全性仍令人担忧。

2024年2月，澳大利亚学者发表在Aliment Pharmacol Ther的DECIDER研究，考察了别嘌呤醇-硫嘌呤联合vs标准硫嘌呤用于需要免疫调节剂治疗的IBD患者的疗效和安全性。

别嘌呤醇-硫嘌呤联合治疗IBD的获益有待安慰剂对照试验评估

硫嘌呤是IBD的公认疗法，既可作为单药治疗，也可联合抗肿瘤坏死因子-α（抗TNF）治疗。尽管常用且疗效确定，但患者对硫嘌呤不耐受的情况很常见，由于不耐受，超过30%的患者需要在治疗的最初几周内停止治疗。此外，硫嘌呤通常被认为是慢效治疗，需要3个月或更长时间才能达到最大疗效，可能需要剂量滴定，因为当以基于体重的剂量处方时，50%的患者将无法达到药物的治疗水平。

多年来，别嘌呤醇一直与硫嘌呤联合治疗IBD。在观察性研究中，这种组合可以克服硫嘌呤单药治疗的不耐受。该方案的给药似乎也更可靠，33%的患者基于体重的硫嘌呤剂量联合别嘌呤醇100 mg，持续产生治疗代谢产物。然而，在IBD患者开始硫嘌呤治疗时，与硫嘌呤单药治疗相比，硫嘌呤联合别嘌呤醇治疗是否是更好的治疗选择，尚待确定。在开放标签试验和回顾性研究中，硫嘌呤联合别嘌呤醇或优于硫嘌呤单药治疗。然而，这些数据需要在安慰剂对照试验中进一步评估。

DECIDER研究：硫嘌呤-别嘌呤醇治疗IBD安全有效且耐受性较好

发表在Aliment Pharmacol Ther的DECIDER研究，旨在评价硫嘌呤-别嘌呤醇联合治疗vs标准硫嘌呤治疗IBD的疗效和安全性。

进行了一项多中心、随机、安慰剂对照试验，比较硫嘌呤-别嘌呤醇vs硫嘌呤+安慰剂用于开始使用硫嘌呤治疗IBD的成人的疗效和安全性。患者在基线时有活动性疾病；给药治疗是基于预先指定的方案和随后的代谢产物。主要结局为治疗26周后，症状性疾病活动性缓解（克罗恩病Harvey-Bradshaw指数<5，溃疡性结肠炎单纯临床结肠炎活动性指数<4）且粪便钙卫蛋白<150μg/g的复合结局的患者比例。

由于招募缓慢，试验提前终止。随机分组102名年龄（中位42岁vs48岁）和性别分布相似（每组46%的女性）的参与者（硫嘌呤-别嘌呤醇组54人，硫嘌呤+安慰剂组48人）。硫嘌呤-别嘌呤醇组达到主要结局的比例更高（50% vs 35%，p=0.14），因不良事件而停止分配治疗的参与者更少（11% vs 29%，p=0.02）。此外，在硫嘌呤-别嘌呤醇组中，硫嘌呤剂量调整的频率较低（69% vs 92%，p=0.03），在第6周达到早期治疗6-TGN水平的比例较高（71% vs 53%，p=0.19），归因于治疗的不良事件发生频率较低（15% vs 44%，p=0.002）。

硫嘌呤-别嘌呤醇治疗是安全的，可以减轻硫嘌呤的不良反应，从而在不影响疗效的情况下提高耐受性。

硫嘌呤-别嘌呤醇是治疗IBD安全且潜在有利的替代方案

使用硫嘌呤-别嘌呤醇联合治疗是一种潜在的有价值的优化策略，可以在不影响硫嘌呤治疗患者疗效的情况下最小化不耐受。这些数据显示，与标准硫嘌呤治疗相比，别嘌呤醇联合治疗26周后病情缓解的患者比例更高，这可能反映了药物相关不良事件较低和缓解率较高的双重获益。因此，这意味着与标准硫嘌呤给药相比，别嘌呤醇联合治疗在耐受性和疗效的总体组合方面具有优势，尽管本研究中，别嘌呤醇治疗的较高缓解率不显著。此外，本研究使用与当前实践相关的复合结局测量，提供了关于硫嘌呤治疗（与别嘌呤醇联合治疗和单药治疗）真实世界有效性的有价值且罕见的随机对照数据。试验参与者的疾病负担相对较低，因此结果通常适用于侵袭性较低的疾病表型。

在医疗资源有限的时代，硫嘌呤仍然是IBD内许多患者亚组不可或缺的治疗选择，包括与抗TNF和其他生物制剂联合使用以降低免疫原性，用于育龄妇女（其中新疗法的安全性未知），在新疗法的费用过高或无法报销的低收入情况下，和/或那些无法或不愿接受胃肠外疗法的人。使用硫嘌呤时最令人烦恼的问题，包括获得治疗获益的时间较慢和不耐受率（尤其是在开始治疗的最初几周内），可以通过在开始使用硫嘌呤时使用别嘌呤醇-硫嘌呤联合治疗来解决，因此这项严格的试验仍然具有很高的价值。

本研究中，使用硫嘌呤-别嘌呤醇治疗克罗恩病的缓解率显著提高，而溃疡性结肠炎的缓解率与标准硫嘌呤治疗相比无显著差异。这大致反映了硫嘌呤疗法在溃疡性结肠炎中的高疗效，并可能解释部分本研究中所反映的硫嘌呤-别嘌呤醇治疗与标准硫嘌呤治疗之间缺乏差异的原因。两种疗法的克罗恩病缓解率均较低，这可能由于允许耐受性差异，最终导致两组之间的缓解率差异。因此，需要一项专门的研究来评估硫嘌呤-别嘌呤醇治疗克罗恩病。

总之，当前研究表明，作为IBD患者的治疗策略，初始使用别嘌呤醇联合硫嘌呤治疗相比硫嘌呤单药治疗具有明显的优势，被迫停药的可能性较低，所需的剂量变化更少。在不影响疗效的情况下实现了这些获益，且疗效往往优于单药治疗。换言之，该组合与使用硫嘌呤的患者疗程改善相关。因此，这种治疗应被认为是IBD的硫嘌呤单一疗法的安全且潜在有利的替代方案。

知识来源
[1]VASUDEVAN A, CON D, DE CRUZ P, et al. Clinical trial: Combination allopurinol-thiopurine versus standard thiopurine in patients with IBD escalating to immunomodulators (the DECIDER study)[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2024 Feb;59(4):504-514. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38095246/ DOI: 10.1111/apt.17831.