对于重症卒中患者，发病后2～3周内约一半会出现营养不良，指南建议尽早开始肠内营养。然而，最佳营养策略尚有争议，全能量容易不耐受，低热量又担心热量供给不够。2022年4月，中国学者发表在《Lancet Neurol》的一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、设盲终点研究OPENS显示，对于中国的重症卒中患者，一种改良完全肠内营养或是最佳策略。

重症卒中患者应尽早肠内管饲是共识 然而最佳营养策略尚有争议

重症卒中患者经常出现意识水平下降、严重吞咽困难和胃肠功能受损，这是营养不良的主要风险因素。在卒中患者中，营养不良或营养风险较高与死亡、并发症和不良功能预后增加相关。因此，当前指南建议，意识水平下降或长期严重吞咽困难的重症卒中患者，应尽早（在症状发作后的最初72 h内开始）接受肠内管饲。然而，卒中危重患者早期肠内营养的最佳热量目标，仍然存在争议。

一项纳入机械通气危重患者的大型观察研究表明，与最佳存活率相关的最佳卡路里负荷约为预测能量需求的80%。然而，随后的随机研究显示，对于90天死亡率、喂养不耐受、腹泻、感染并发症以及住院时间，低热量肠内营养（计算热量需求的40%～60%）和标准肠内营养（计算热量需求的70%～100%）没有差异。

另一项随机研究显示，入住重症监护病房的神经外科患者，与入院后第一周全能量肠内喂养（20.4 kcal/kg/d）相比，低热量肠内营养（12.8 kcal/kg/d）与下消化道不耐受减少、呼吸机依赖性降低和住院时间缩短相关。相比之下，一项针对轻中度卒中患者的回顾性队列研究发现，与第一周能量摄入小于20.7 kcal/kg/d的患者相比，能量摄入大于20.7 kcal/kg/d的患者预后更好。这些结果相互矛盾，引发疑问：在临床上，低热量肠内营养还是标准热量肠内营养，哪种更有益于重度卒中患者？

OPENS研究：重症卒中3种策略不良结局无差异 低热量或与死亡率增加相关

考虑到重症卒中患者胃肠动力受损和对完全肠内营养的继发性不耐受，预防性使用促动力药物可能对于肠内营养有益。因此，发表在《Lancet Neurol》的重症脑卒中患者早期肠内营养优化（OPENS）研究，考察了与全肠内营养相比，两种不同的肠内营养策略（低热量肠内营养和改良全肠内营养）对重症卒中患者的临床结局。

OPENS研究是一项多中心、研究者发起、前瞻性、开放标签、随机对照试验，在中国西部16家三级医院和地区综合医院进行，结局设盲评估。

通过一个基于网络的集中随机系统，将预计接受肠内营养超过7天的急性严重缺血性或出血性卒中成年患者（入院时格拉斯哥昏迷评分≤12或美国国立卫生研究院卒中量表评分≥11），随机分为（1:1:1）完全肠内营养组（估计热量需求的70%～100%）、改良完全肠内营养组（完全肠内营养+促动力药物）或低热量肠内营养组（估计热量需求的40%～60%）。

参与者在入组后24 h内开始开始接受营养策略，并持续7天。计算机生成的随机序列，由一名不参与研究其他工作的统计学家编制。随机化是在区组大小为6的情况下进行。分组对参与者和研究人员不设盲。

主要疗效结局为90天时不良结局者的比例（改良Rankin量表评分≥3），预先确定的主要安全性结局为90天时死亡率，在意向治疗人群中进行评估。

2017年1月15日～2020年9月23日，321名患者随机分组（每组107人），315名患者（175[56%]名男性，中位年龄71岁，IQR 60～78）纳入最终分析。

因组间的死亡率存在显著差异，该研究于2020年9月23日提前终止。

90天时不良结局的参与者比例无差异（改良完全肠内营养组86/105[82%]vs完全肠内营养组85/106[80%]，调整比值比[OR]0.87，95%CI 0.41～1.86，p=0.721；低热量肠内营养组76/104[73%]vs完全肠内营养组，0.61，0.30～1.27，p=0.186；低热量肠内营养组vs改良完全肠内营养组，0.70，0.34～1.46，p=0.340）。

低热量肠内营养组90天死亡率显著高于改良完全肠内营养组（35/104[34%]vs 18/105[17%]，调整OR 2.89，95%CI 1.46～5.72；p=0.0023），而低热量肠内营养组和完全肠内营养组（24/106[23%]；调整OR 1.92，95%CI 1.00～3.69；p=0.049）以及改良完全肠内营养组和完全肠内营养组（调整OR 0.61，0.29～1.28；p=0.187）的差异不显著。

最常见的不良事件为肺炎，组间发生率无显著差异（完全肠内营养组82/105[78%]、改良完全肠内营养组83/103[81%]、低热量肠内营养组78/104[75%]；p=0.625）。

因此，在重症卒中的早期阶段，与完全肠内营养相比，改良完全肠内营养或低热量肠内营养未显著降低90天不良结局的风险。与改良完全肠内营养相比，低热量肠内营养可能与死亡率增加相关。改良完全肠内营养是否为最佳策略，需要进一步研究。

重症卒中患者 改良完全肠内营养或是最佳策略

在OPENS研究中，对于重症卒中患者，与完全肠内营养相比，低热量肠内营养或完全肠内营养联合促动力药物对主要疗效结局（90天时改良Rankin量表评分≥3）未显示出获益。

由于低热量肠内营养组死亡率显著增加，所以提前结束了入组患者。因此，原计划纳入600名患者，最终样本量仅限于53%，导致分析效力不足。然而，该项研究表明，重症卒中患者低热量肠内营养，存在严重安全性问题。

在危重患者中，代谢需求增加会导致瘦体重下降，营养不良可能性增加。及时和适当的营养支持，能改善结局和降低死亡率。然而，全能量摄入vs低热量营养对临床结局的影响，既往研究的结果部相互矛盾，因此危重病患者的最佳营养策略仍有待确定。

OPENS研究发现，低热量肠内营养组死亡率显著较高，这与一项纳入神经系统疾病危重患者的随机研究和一项纳入脓毒症危重患者的研究一致，但与其他研究不一致。多个潜在原因可以解释这种差异：

1、当前研究中，患者的中位年龄为71岁，大于既往研究（中位年龄为50～60岁）。既往的一项研究显示，老年急性卒中患者（＞65岁）经常出现营养不良。

2、当前研究纳入患者的中位BMI为23.3 kg/m²，低于既往研究的28～30 kg/m²。既往的一项研究显示，BMI小于25 kg/m²或大于35 kg/m²的危重症患者，能量和蛋白质摄入增加与死亡率降低显著相关。

3、所有入组患者入院时都有严重的临床症状（基线时美国国立卫生研究院卒中量表评分中位数为17，格拉斯哥昏迷评分为10），这可能会增加营养风险。营养风险升高的危重患者中，完全肠内摄入可能会改善临床结局并降低死亡率。因此，纳入营养风险较低的年轻且营养状况良好患者的研究，可能显示低热量营养有获益，而年龄较大、BMI较低和营养风险较高的患者（与该研究中患者类似），可能从全能量治疗中获益更多。

该研究发现，与低热量肠内营养相比，更积极的早期喂养策略（即改良完全肠内营养和完全肠内营养）可能使重症卒中患者存活，但残疾更严重。这些现象与FOOD研究的发现一致，该研究表明，与避免早期管饲相比，早期管饲可能降低病死率，但代价是不良结局患者比例增加。

FOOD和OPENS研究结果在一定程度上相互印证，表明较不积极的肠内营养策略（即低热量喂养或无肠内喂养）可能不适合伴有吞咽困难的急性卒中患者。

重症卒中患者，因胃肠运动受损而对肠内营养的不耐受对喂养造成障碍，可延长住院日或重症监护病房入住日，增加死亡率。促进胃肠动力药物可减少胃残余容量，改善胃排空和对肠内营养的耐受性，降低急性肺炎发生率。改良完全肠内营养组患者预防性接受促进胃肠动力药物，其胃潴留和死亡率低于完全肠内营养组，但是这些结果未达到统计学显著性，可能由于该研究样本量太小。

促进胃肠动力药物降低死亡率的机制可能为影响胃动素、促肾上腺皮质激素、皮质醇等内分泌激素水平，反过来调节脑内稳态和功能恢复。

血糖控制是重症卒中患者另一个需要考虑的因素。指南推荐的目标血糖范围为140或150~180mg/dL时，可实现死亡率和低血糖风险增加的最佳平衡。既往研究表明，与完全喂养或标准喂养相比，低热量营养导致血糖更低。在该研究中，给予完全估计需求量蛋白质可通过促进糖异生保持血糖稳定，而每日蛋白质摄入较低可加重较低能量提供造成的低血糖。

总之，与完全肠内营养相比，改良完全肠内营养或低热量肠内营养不能改善重症卒中患者90天功能结局。与改良完全肠内营养相比，低热量肠内营养可能与死亡率增加相关。改良完全肠内营养是否为重症卒中患者的最佳策略，需要进一步研究探索。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2022 Apr;21(4):319-328.
Safety and efficacy of three enteral feeding strategies in patients with severe stroke in China (OPENS): a multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35219379/