利拉鲁肽治疗糖尿病的疗效和评估心血管转归（LEADER）试验证明，与安慰剂相比，接受胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽的2型糖尿病患者，发生心血管（CV）事件的风险降低，但CV获益背后的机制尚不清楚。2020年7月，发表于《Diabetes Care》的一项研究，则对此进行了探索。

目的：确定在LEADER试验中观察到的利拉鲁肽CV获益的潜在中介变量。

研究设计和方法：研究人员进行了探索性分析，识别出影响利拉鲁肽的主要不良CV事件（MACE；CV死亡、非致命性心梗或非致命性卒中的复合）获益的潜在中介变量，潜在中介变量的“候选者”如下：糖化血红蛋白（HbA1c）、体重、尿白蛋白与尿肌酐比值（UACR）、确诊的低血糖症、磺酰脲类药物使用、胰岛素使用、收缩压和LDL胆固醇。选择这些“候选者”作为CV风险因素，在LEADER研究中，利拉鲁肽通过影响这些“候选者”，从而可能降低CV风险。研究人员使用了两种基于Cox比例风险模型和新的Vansteelandt方法，旨在利用中介变量提供的所有可用信息并控制混杂因素。

结果：使用Cox方法和Vansteelandt方法进行的分析表明，利拉鲁肽对MACE的作用可能由HbA1c（分别高达41%和83%）和UACR（分别高达29%和33%）介导。其他“候选者”介导的影响很小。

结论：这些分析确定了HbA1c和UACR（在较小程度上）是利拉鲁肽CV获益的潜在中介变量。究竟是不可测量的因素的标志物还是真正的介导，仍然是需要进一步研究的关键问题。

（选题审校：门鹏 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Diabetes Care. 2020 Jul;43(7):1546-1552
Cardiovascular Risk Reduction With Liraglutide: An Exploratory Mediation Analysis of the LEADER Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32366578