29岁男性，有长期饮酒史，抗结核治疗（异烟肼、吡嗪酰胺等4联抗结核药）过程中出现皮肤溃疡（累及前臂、双手、腋窝、会阴，大片溃疡，部分结痂）及腹泻，辅助检查提示周围神经损伤及结肠多发溃疡，炎性指标明显升高，外院怀疑自身免疫性疾病大剂量激素治疗无改善，究竟是何原因导致？

（一）病例介绍

患者男性，29岁。因“乏力、口腔溃疡1年，皮肤溃疡3月，腹泻1月”入院。1年前起出现乏力，伴口腔多发溃疡，轻度咳嗽、咳痰，于当地医院行胸片诊断“肺结核”，予异烟肼0.3g qd、利福平0.45g qd、吡嗪酰胺0.75g qd、乙胺丁醇0.75g qd四联抗结核治疗10个月。口腔溃疡无好转，3个月前起出现皮肤多发溃疡，无明显疼痛及瘙痒，范围逐渐扩大，伴四肢肢端麻木感。1个月前饮酒后出现腹泻，排黄色糊样便4～5次/日，伴阵发性腹部绞痛，无发热。经抗感染、止泻及肠道益生菌治疗后无好转。既往史无特殊。个人史：饮白酒约250g/d（折合酒精约100g/d）×3年，饮酒后常不进食。吸烟1包/天×10年。

入院查体：生命体征平稳。前臂、双手、腋窝、会阴部大片皮肤溃疡，部分结痂，口腔黏膜多发溃疡。心、肺查体无异常。腹平软，全腹轻度压痛，无反跳痛、肌紧张。肝脾肋下未触及，腹部未触及异常包块，移动性浊音（-），肠鸣音正常。四肢肌肉萎缩，肌力及肌张力正常，右侧上肢针刺觉下降、右踝10cm以下针刺觉下降。肛诊无殊。入院后完善检查：血常规：WBC 13.83×109/L，NEUT%78.1%，HGB 96g/L，PLT 521×109/L。尿常规（-），大便OB（+）。肝肾全：Alb 27g/L，余无殊。血沉89mm/1h，高敏C反应蛋白8.75mg/L。PPD试验（++），血结核感染T细胞斑点试验（TB-spot）：混合淋巴细胞培养+干扰素（B）：32斑点形成细胞/106外周血单个核细胞，混合淋巴细胞培养+干扰素（A）：0斑点形成细胞/106外周血单个核细胞。抗核抗体19项、抗可溶性抗原抗体、炎性肠病抗体四项均（-）。胸部CT：左肺上叶多发斑片、结节及条影，符合肺结核改变。肌电图：上、下肢周围神经源性损害（感觉纤维）。胃镜未见明显异常，结肠镜示：结肠黏膜节段性充血、水肿、糜烂，多发浅溃疡形成，部分覆白苔。活检病理：炎性渗出物、肉芽组织及结肠黏膜显急性及慢性炎；抗酸染色（-）。

（二）病例特点

青年男性，慢性病程。有长期饮酒史，抗结核治疗过程中出现皮肤溃疡及腹泻，辅助检查提示周围神经损伤及结肠多发溃疡，炎性指标明显升高。

（三）治疗要点和治疗经过

1.患者出现皮肤溃疡和腹泻的原因？

患者存在多系统受累：皮肤、口腔溃疡，结肠溃疡，肺内结节，周围神经受累和炎性指标升高，曾一度考虑为自身免疫性疾病（如血管炎），在外院短期使用较大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙80mg/d×7d），临床症状无改善。因患者肺部情况比较符合肺结核的特征，入院后也考虑是否可用结核感染解释患者病程全貌，但患者的皮肤溃疡和腹泻症状均系在抗结核治疗过程中逐渐出现并进展的，且皮肤病变难以用结核解释。该患者临床比较突出的表现是他的皮疹，因此请皮肤科医师会诊。有经验的皮肤科医生在“望诊”的第一眼就考虑到了一个疾病的可能——烟酸缺乏症。

烟酸又称维生素B3，可转变为具有生物活性的烟酰胺，后者是合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的重要物质，这两种辅酶在氧化还原反应中起递氢的作用，在体内的能量代谢反应中起重要作用。人体能将动物性食物蛋白质中的色氨酸转变为烟酸，60mg色氨酸经转化后可产生相当于1mg的烟酸，肠道内细菌也能合成烟酸。烟酸缺乏会导致这些重要辅酶的缺乏，从而抑制细胞损伤修复，主要累及代谢较快的皮肤、胃肠道黏膜等，所引发的临床综合征又称陪拉格、糙皮病（pellagra）。在非洲等经济欠发达地区较多见，发达国家则比较少见。引起本病的原因有：饮食中缺乏烟酸，吸收不良，慢性酒精中毒时肝对其利用不充分，感染等疾病时需要量增加。本病曾流行于吃玉米而又不加辅食的人群，因玉米内烟酸呈结合形式不能被利用，色氨酸含量又低。类癌综合征患者能使大量色氨酸转向合成5-羟色胺，致使烟酸合成减少而发生糙皮病。体内色氨酸转变为烟酸时需要吡哆醇（维生素B6），当维生素B6严重缺乏或服用维生素B6拮抗剂异烟肼，这种转变就受到阻碍。氟尿嘧啶能抑制一种色氨酸-烟酸代谢酶的转变，这些都可以造成烟酸缺乏。

典型的烟酸缺乏症可表现为“3D”症状，即皮炎（dermatitis）、腹泻（diarrhea）、痴呆（dementia），三者同时存在较少，常见皮肤和胃肠道症状，也有仅见精神障碍而无皮疹者，被称无皮疹糙皮病。其中皮肤损害是烟酸缺乏症较早出现且较为特异的表现，皮损多位于暴露部位，亦可发生于易受摩擦部位，常对称分布。早期经曝晒后于露出部位出现鲜红或紫红斑，界限清楚，略高起，有瘙痒或烧灼感，而后皮损转红褐色，有明显水肿，严重者红斑上发生大疱或疱破裂、表皮剥脱形成大片糜烂，伴浆液渗出，或形成溃疡；2～3周后损害呈红棕色或棕黑色，变得粗糙并有鳞屑。反复发作的慢性病例，皮肤增厚和皮纹明显，颜色转暗带棕黑色、粗糙而缺乏弹性，伴角化过度、干燥性鳞屑、皲裂、出血或覆有血痂。特异性的皮肤损伤结合病史是诊断的关键所在，实验室检测发现血/尿中烟酸水平的减低、补充烟酸治疗后症状明显缓解可以诊断该病。

本例患者长期嗜酒且饮食不规律，造成烟酸或色氨酸摄入不足，而饮酒本身也增加了烟酸的消耗。患者早期出现的口腔溃疡可能与其长期酗酒、营养不良相关的维生素缺乏有关。之后因为肺结核开始使用四联抗结核治疗，异烟肼是烟酸的类似物，竞争抑制内源性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的生成；吡嗪酰胺同烟酰胺结构相似，通过底物竞争亦可诱导出现烟酸缺乏症。文献报道长期酗酒或本身有营养不良的结核患者在接受抗结核治疗时，异烟肼导致烟酸缺乏几率就会更高。

2.治疗经过

如需长期服用异烟肼，应补充富含烟酸和色氨酸的食物，避免日晒。由于烟酸会导致血管扩张，因此大剂量服用时会导致皮肤发热、发红和烧灼感。烟酰胺是一种水溶性维生素且是维生素B族中的一员。烟酸在活体内被转变为烟酰胺，尽管这两种化合物都具有维生素效应，但烟酰胺较烟酸的毒性要小。治疗糙皮病时，每日可口服烟酰胺100～1000mg，分次服用；严重腹泻或口服困难者，可肌内注射或静脉滴注。B族维生素和蛋白质的多重性缺乏常常同时发生，因此需要同时补充白蛋白、B族维生素（B1、B2和B12）、铁剂等。

给予本例患者口服烟酰胺200mg tid，2周后减量为100mg tid，同时积极肠内营养支持。考虑肺结核仍有活动，予利福平0.45g qd，左氧氟沙星0.2g bid，链霉素0.75万U qd，乙胺丁醇0.75g qd抗结核治疗。患者皮肤及口腔溃疡逐渐愈合，腹泻缓解。3个月后复查炎性指标基本恢复正常，结肠镜见肠道黏膜恢复正常，患者未再出现腹痛、腹泻。治疗效果支持患者皮疹、口腔溃疡以及肠道溃疡均为烟酸缺乏导致。

（四）治疗体会

临床上较常见的异烟肼不良反应包括胃肠道症状、血液系统异常（贫血、白细胞减少等）、肝损伤、周围神经炎等，导致烟酸缺乏症并不多见，但是如果患者合并导致烟酸缺乏的疾病和其他原因时，该并发症发生几率增加。因此营养不良或酗酒的患者服用异烟肼时出现皮疹和（或）胃肠炎时应考虑到该病的可能，应及时停药并补充烟酰胺。值得一提的是，维生素B6虽可预防异烟肼导致的周围神经炎，因为它同异烟肼一样会竞争性抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的产生，故并不能预防烟酸缺乏症的发生。对于合并导致烟酸缺乏危险因素并需要长期服用异烟肼的患者，可以考虑同时补充烟酰胺。

（五）专家点评——朱文玲

青年男性，慢性病程。有长期饮酒史，抗结核治疗（异烟肼、吡嗪酰胺等4联抗结核药）过程中出现皮肤溃疡（累及前臂、双手、腋窝、会阴，大片溃疡，部分结痂）及腹泻，辅助检查提示周围神经损伤及结肠多发溃疡，炎性指标明显升高，外院怀疑自身免疫性疾病大剂量激素治疗无改善。我院皮肤科会诊认为是典型的烟酸缺乏症皮损。经烟酰胺治疗，积极肠内营养支持以及调整抗结核药物后患者皮肤及口腔溃疡逐渐愈合，腹泻缓解。3个月后复查炎性指标正常，结肠镜肠道黏膜恢复正常，未再出现皮疹和腹泻。治疗效果支持患者皮疹、口腔溃疡以及肠道溃疡均为烟酸缺乏导致，异烟肼是导致本例烟酸缺乏的主要原因。

本文介绍了烟酸缺乏症（糙皮病）的临床表现和皮损特征，糙皮病发生机制及病因。烟酸缺乏会导致重要辅酶的缺乏，从而抑制细胞损伤修复，主要累及皮肤和胃肠道黏膜。异烟肼是导致烟酸缺乏的常见药物不良反应。长期饮酒、营养不良、维生素缺乏也是导致烟酸缺乏的原因。长期服用异烟肼的患者如果存在烟酸缺乏的危险因素，可考虑同时补充烟酰胺。

通过临床实践可提高对少见的或认识不足的药物不良反应的认识，增进知识。本例抗结核药异烟肼引起烟酸缺乏发生如此严重的全身性皮损、口腔和肠道溃疡，提高了我们对异烟肼不良反应的认识。

参考文献

[1]Hegyi J，Schwartz RA，Hegyi V.Pellagra：dermatitis，dementia，and diarrhea.Int JDermatol，2004，43（1）：1-5.
[2]Bilgili SG，Karadag AS，Calka O，et al.Isoniazid-induced pellagra.Cutan Ocul Toxicol，2011，30（4）：317-319.
[3]Ishii N，Nishihara Y.Pellagra encephalopathy among tuberculous patients：its relation to isoniazid therapy.JNeurol Neurosurg Psychiatry，1985，48（7）：628-634.

王强，北京协和医院消化内科主治医师

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：202-205
出版：人民卫生出版社