髋部骨折后，约 1/3在1年内离世，因此别称是“人生中最后一次骨折”、“死亡骨折” 。肺部感染，则是髋部骨折患者死亡的重要原因之一。2020年9月，发表在《J Bone Miner Res》的一项基于人群的倾向评分（PS）匹配队列真实世界研究显示，髋部骨折患者选择双膦酸盐有门道，含氮双膦酸盐可一箭双雕，预防骨折的同时还能防治肺炎，降低肺炎死亡率。

阿仑膦酸盐气管中浓度非常高 且与他汀作用靶点相同

含氮双膦酸盐（N-BPs）广泛用于治疗绝经后骨质疏松症。在许多国家，阿仑膦酸盐是一线药物。

早期研究表明，阿仑膦酸盐和相关N-BPs对肺有潜在获益。药代动力学研究也表明，在所有非骨骼组织中，气管中阿仑膦酸盐浓度最高，并且在单次或连续7天重复静脉给药后，可在气管中保持＞60天。口服阿仑膦酸盐72小时后，仍能在气管中检测到，浓度为607 ng/mL（vs在椎骨中检测为1370 ng/mL）。

此外，阿仑膦酸盐与他汀类药物具有相同的作用靶点。既往动物研究和近期的随机对照试验（RCT）均表明，他汀类药物具有免疫调节作用，可改善肺炎患者的生存结局。

实锤！髋部骨折患者 N-BP能降低肺炎风险和死亡率

基于以上这些证据，研究人员假设，N-BPs对肺炎及其相关死亡率有保护作用。 为了验证这一假设，发表在《J Bone Miner Res》该项研究，在髋部骨折患者中考察了与未使用抗骨质疏松药物或使用非N-BP抗骨质疏松药物相比，接受N-BPs治疗发生肺炎的风险和肺炎死亡率。

使用人群数据库对一个历史队列进行了研究。确定了2005～2015年首次髋部骨折的患者，并通过时间依赖性倾向评分进行匹配。随访至2016年12月31日，获取所有肺炎和肺炎死亡率数据。

使用Cox比例风险回归，估计风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。计算绝对风险差（ARD）和需治人数（NNT）。

确定了54047例髋部骨折患者。其中，4041例N-BPs治疗患者和11802例未接受抗骨质疏松药物患者，按照倾向评分进行匹配。

与未接受治疗相比，N-BPs与肺炎风险显著降低相关（6.9∕100人年vs 9.0∕100人年；HR 0.76； 95%CI，0.70～0.83），ARD值为0.02，NNT为46。

对于肺炎死亡率，观察到相似的相关性（HR 0.65；95%CI，0.56～0.75）。当将N-BPs与非N-BP抗骨质疏松药物进行比较时，这种相关性仍然显著。

由此，作者认为，N-BP与肺炎风险和肺炎死亡率较低相关。需要进行随机对照试验，以确定非疫苗类药物N-BPs是否可以降低高危人群的肺炎发病率。

N-BP预防骨折+防治肺炎 对公卫的意义深远

上述研究显示，在髋部骨折患者中，与非N-BP抗骨质疏松药物或未使用抗骨质疏松药物相比，使用N-BPs能降低肺炎风险和相关死亡率。

该研究大胆的假设并非完全天马行空，而是有一定的依据。有证据表明，N-BPs对肺泡巨噬细胞和破骨细胞（二者为同谱系细胞）的作用相似，因此，可能影响肺炎的发病机制。肺泡巨噬细胞通过早期吞噬病原体和诱导细胞凋亡来减轻炎症，这一重要的抗菌作用或可预防肺炎。一项临床研究表明，N-BPs通过减少巨噬细胞和破骨细胞中mcl-1的表达而减少巨噬细胞系细胞，从而之后减轻炎症。N-BPs的药理学和药代动力学也表明其为肺炎的潜在治疗药物。

当前，疫苗接种是唯一可以预防肺炎的药物。在亚组分析中，该项研究还表明，无论疫苗接种状况如何，N-BPs均可降低肺炎风险和死亡率。因此可见，N-BP可以为肺炎提供额外的保护，以弥补所报道的疫苗短缺和疫苗接种率低的问题，以及避免大规模疫苗接种所需的高额费用。将N-BP药物重新定位为预防肺炎药物，尤其是在高危人群（如骨质疏松症患者）中，对公共卫生很重要。

此外，在髋部骨折患者中使用N-BPs的多重获益，可能有助于促进这些药物的使用，特别是抗骨质疏松药物使用不足的当下有很重要的意义。

不过，考虑到N-BPs的潜在重要性，有必要进行进一步研究或进行RCTs来验证。

总之，或许有一天，N-BPs或将以肺炎预防药物的身份C位出道！

（选题审校：门鹏 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Bone Miner Res. 2020 Sep;35(9):1676-1684.
Nitrogen-Containing Bisphosphonates Are Associated With Reduced Risk of Pneumonia in Patients With Hip Fracture
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32488902/