无数人因骨关节炎（OA）致残，但苦于无良药能预防。越来越多的研究显示，唾手可得的二甲双胍或是希望所在。

2023年3月，美国学者发表在《JAMA Netw Open》的一项研究，在2型糖尿病患者中，再次考察了二甲双胍vs磺脲类对OA发生的影响。

无数OA患者苦于无良药 二甲双胍或是希望

OA是最常见的关节炎类型，美国超3250万人受到此疾病影响，在全球内是导致残疾的主要原因之一。当前OA的治疗策略主要聚焦于症状管理，没有有效的可改善疾病进程的方法，来阻止、减缓或逆转OA进展。这代表了大量未被满足的需求。

二甲双胍通过抑制肝脏糖异生和增加肌肉胰岛素敏感性，用作一线治疗2型糖尿病。通常认为，二甲双胍在大多数患者中是安全的，且成本低廉。除了治疗糖尿病外，二甲双胍还有抗炎、抗衰老、抗癌、减肥和免疫调节作用。

新出现的证据表明，二甲双胍可能对OA有治疗或预防作用。临床前研究表明，在小鼠、大鼠和猕猴OA模型中，二甲双胍有改变病情的特性。在人类中进行的观察性研究也在很大程度上支持二甲双胍与预防OA或减少关节置换需求相关。然而，这些研究主要集中在先前存在OA的进展（不同于OA的发生）；许多研究未考虑同时使用的降糖药，因此未能完全分出二甲双胍的影响几何；并且一些研究存在与二甲双胍使用者和非使用者的比较相关的时间偏倚（不同于活性治疗对照组）。

大型队列研究：与磺脲类相比 二甲双胍与OA风险显著降低相关

发表在《JAMA Netw Open》的该研究，在2型糖尿病患者中，考察了二甲双胍vs磺脲类药物治疗的OA和关节置换风险。

这项回顾性队列研究使用2003年12月～2019年12月Optum去识别临床数据集市数据库的索赔数据。纳入≥40岁连续入组至少1年且患2型糖尿病的患者。排除患有1型糖尿病或既往诊断为OA、炎性关节炎或关节置换的患者。

使用年龄、性别、种族、查尔斯合并症评分和治疗持续时间进行时间条件倾向评分匹配，以创建一个流行的新用户（prevalent new-user）队列。2021年4月～12月分析数据。

在一项敏感性分析中，将只接受过二甲双胍治疗的个体与只接受过磺脲类药物治疗的个体进行比较，以便对结局进行长期随访。

在时间条件倾向评分匹配后，二甲双胍组和对照组各纳入20937人（平均[SD]年龄62.0[11.5]岁；24779例[58.2%]男性）。

在调整分析中，与磺脲类药物相比，二甲双胍治疗个体发生OA的风险降低24%（aHR，0.76；P＜0.001），但关节置换的风险无显著差异（aHR，0.80；P=0.34）。

在敏感性分析中，与磺脲类药物相比，二甲双胍治疗个体发生OA的风险仍然较低（aHR，0.77；P＜0.001），关节置换的风险仍然不显著（aHR，1.04；P=0.89）。

因此，在这项针对糖尿病患者的队列研究中，与磺脲类治疗相比，二甲双胍与OA的发生风险显著降低相关。这些结果进一步支持了临床前和观察数据，表明二甲双胍可能对OA具有保护作用。

2型糖尿病患者选择二甲双胍 又多一个理由

这项大型回顾性队列研究发现，与磺脲类药物相比，二甲双胍治疗的糖尿病患者发生OA的风险降低24%。当按磺脲类药物组中先前暴露于二甲双胍进行分层时，与先前未暴露于二甲双胍的磺脲治疗组相比，先前暴露于二甲双胍的磺脲治疗组的二甲双胍相关获益减少。这一发现的一个可能假设是，磺脲类药物组中先前暴露于二甲双胍的个体，获得了一定程度的与二甲双胍暴露相关的长期保护。

在一项敏感性分析中，将只接受过二甲双胍治疗个体与只接受磺脲类治疗的个体进行比较，对结局进行长期随访，发现接受二甲双胍治疗个体发生OA的风险降低23%。

这项研究支持先前文献证明的二甲双胍治疗相关OA获益。一些临床前研究表明，二甲双胍通过激活AMP激活蛋白激酶信号、降低基质金属蛋白酶13水平、增加自噬和减少软骨细胞凋亡，以及增强间充质干细胞的软骨保护和抗炎特性，对OA起到预防作用。

人类中数据也支持二甲双胍用于OA治疗或预防。在一项观察性研究中，二甲双胍治疗的肥胖合并膝关节OA患者的内侧软骨体积损失率，低于未接受二甲双胍治疗者。一项基于人群的队列研究报告，在已有OA的糖尿病患者中，与仅使用环氧合酶-2抑制剂相比，二甲双胍联合环氧合酶-2抑制剂治疗的全膝关节置换率降低。其他队列研究发现，二甲双胍治疗糖尿病患者全膝关节置换术风险显著降低。

一项队列研究发现，二甲双胍与OA发生率无相关性；然而，一项对10项临床前和5项人类研究进行的系统评价得出结论，二甲双胍具有软骨保护、免疫调节和镇痛的作用。本研究进一步提供了有力的流行病学证据，二甲双胍可能为2型糖尿病患者OA发生和进展提供保护作用。

总之，在对糖尿病患者进行的这项大规模全国性队列研究中，与磺脲类治疗相比，二甲双胍可显著降低患OA的风险。需要注意的是，由于缺乏体重指数（BMI）数据，以及二甲双胍诱导的体重减轻可能是获益的部分原因，所以必须谨慎解释研究结果。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2023 Mar 1;6(3):e233646.
Development of Osteoarthritis in Adults With Type 2 Diabetes Treated With Metformin vs a Sulfonylurea
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36939700/