血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作为一种广泛使用的降压药，安全性有一点瑕疵，就能掀起惊天巨浪。既往一项在英国人群中进行的队列研究提示，服用ACEI 10年以上与肺癌风险升高有关，民众哗然。2021年1月，《Circ Cardiovasc Qual Outcomes》上发表的一项在丹麦人群中进行的巢式病例对照研究，再一次考察了ACEI是否会让高血压患者面临肺癌风险。

常用降压药ACEI 或让庞大的高血压患者面临肺癌风险

ACEI是广泛使用的一线降压药物，可提高心衰生存率，对糖尿病患者还有肾保护作用。

最近，一项英国的队列研究表明，与血管紧张素受体阻滞剂（ARB）相比，ACEI可增加肺癌风险，尤其服用ACEI 10年或以上者（风险比，1.31[95%CI，1.08～1.59]）。

有生物学证据也支持这一发现，ACEI可通过让缓激肽和P物质（这两种物质在致癌作用中发挥作用）肺组织中积聚，从而促进肺癌发生。

由于ACEI的使用非常广泛，即使相对风险中度增加，也可能转化为绝对数量庞大的肺癌高危患者。

因此，需要在其他国家人群中验证英国人群队列研究的结果，特别是长期服用ACEI的患者。

丹麦人群新证据：高累积剂量ACEI与肺癌风险增加33%有关

发表在《Circ Cardiovasc Qual Outcomes》的该项巢式病例对照研究，使用丹麦4个国家卫生管理部门的数据，考察了ACEI与肺癌的相关性，并进一步考察了该相关性是否因肺癌组织学类型而有所不同。

对丹麦2000年1月1日之后新开始使用ACEI或血管紧张素II受体抑制剂的患者进行随访，随访至2015年12月31日、发生肺癌、死亡或移民。

使用风险设定取样法（risk-set sampling），按照年龄、性别、随访时间、进入队列的年份等因素，将每一个肺癌病例与20个对照进行配对。使用条件逻辑回归估计偶发的组织学证实的肺癌的比值比（OR），ACEI高使用定义为累积量超过3650个限定日剂量（DDD）。

本研究考察了不同累积剂量ACEI（≤1800、1801～3650、＞3650规定的每日剂量），考察了不同组织学类型肺癌相关性是否不同，并以噻嗪类作为阳性对照进行重复分析。

纳入了9652例肺癌患者和匹配的190055例对照。结果显示，ACEI高累积剂量与肺癌相关（调整后OR，1.33[95% CI，1.08～1.62]）。

较低ACEI累积剂量的相关性为中性（≤1800限定日剂量OR，1.01[95% CI，0.94～1.09]；1801～3650限定日剂量OR，1.03[95% CI，0.90～1.19]）。以组织学类型进行亚组分析后，其可信区间范围较广，包括空值。

使用噻嗪类作为阳性对照，结果相似（OR，1.34[95% CI，0.96～1.88]）。

这表明，尽管ACEI累积剂量较低与肺癌的相关性为中性，但是ACEI累积剂量较高与肺癌发病率略有增加相关。在解释这些发现时，还应该考虑长期使用ACEI的获益。

是否继续长期服用ACEI 仍需谨慎抉择

以上研究表明，高累积剂量ACEI与肺癌风险增加33%有关，但在剂量低于≈3650 DDD时并不明显。不过该研究没有发现与特定组织学类型肺癌风险增加有关。

ARB和ACEI都作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统；然而，与ACEI不同的是，ARB不会引起肺组织中缓激肽的积聚。

研究者表示，考虑到该分析中肺癌风险稍有增加，且残留混杂因素和潜在混杂因素难以排除，使得这一相关性的解释需要谨慎。

ACEI通常会引起干咳，从而增加诊断工作，可增加肺癌的检出率，从而存在检测偏倚。此外，既往的一项研究报告显示，初始服用ACEI的前6个月内胸部X线检查多于初始服用ARB者，但没有发现计算机断层扫描、磁共振成像或支气管镜检查方面有差异。

总之，本研究增加了使用高累积剂量ACEI与肺癌风险略有增加相关的证据。考虑到影响较小，混杂偏倚难以排除，需要进一步对随机对照试验的数据（已发表和未发表）进行荟萃分析，以评估长期使用ACEI的肺癌风险。

不过，研究者提示，解释这一结果需考虑ACEI药物的长期获益，谨慎抉择。

（选题审校：何娜 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2021 Jan;14(1):e006687.
Use of ACE(Angiotensin-Converting Enzyme) Inhibitors and Risk of Lung Cancer: A Nationwide Nested Case-Control Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33435729/