对于克罗恩病患者，生物制剂的出现，克服了传统药物的不足，让患者更多获益。然而，高达40%的患者对生物制剂不应答。对肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂无应答，可增加其剂量或缩短给药间隔。2021年1月，《Clin Gastroenterol Hepatol》上发表的一项研究显示，此策略或也适用于乌司奴单抗标准剂量无应答者。

克罗恩病患者TNF-抑制剂无应答可缩短给药间隔 乌司奴单抗无应答者或也适用

提高克罗恩病患者对生物制剂的应答率，仍然是临床实践中的一个重要问题。患者对TNF-抑制剂无应答十分常见，影响了高达40%的接受此类药物治疗的患者。对TNF-抑制剂无应答的常见原因包括低治疗药物浓度和免疫原性。在这些患者中，可以考虑增加剂量或缩短间隔，以重新获得应答和避免停药。这些处理TNF-抑制剂无应答的策略，可使相当一部分患者成功地重新获得应答。实际上，现在在指南中提倡将增加剂量或缩短间隔作为治疗达标管理策略的一部分，其中包括在需要时优化生物治疗。

一部分接受维得利珠单抗治疗的患者也可能治疗无效。对维得利珠单抗缺乏应答的可能机制尚不完全清楚，但可能包括免疫原性或继发于清除增强的低治疗药物浓度，随着时间推移影响应答的持久性。与对TNF-抑制剂无应答患者类似，缩短维得利珠单抗给药间隔也可以使部分患者重新获得应答。

在3期研究中，针对中度至重度克罗恩病患者，乌司奴单抗对诱导和维持临床缓解均有效，应答持续时间长达4年。乌司奴单抗获批治疗克罗恩病的剂量为：首剂基于体重输注，随后每8周皮下注射90 mg。与其他生物制剂类似，有一部分患者对乌司奴单抗无应答。

然而，因为缩短间隔给药的临床经验非常有限，对于标准剂量乌司奴单抗无效的患者，目前还没有明确的应对策略。

回顾性研究：乌司奴单抗标准剂量无效者 给药间隔缩短为4周可能会起效

为此，发表在《Clin Gastroenterol Hepatol》的该项回顾性研究，评估了缩短乌司奴单抗给药间隔的有效性。

该研究收集了506名每8周接受皮下注射乌司奴单抗90mg的克罗恩病患者的数据。还有110名患者最初每8周接受皮下注射乌司奴单抗90mg，然后将给药间隔缩短为每4周一次。78例患者（71%）有缩短给药间隔前后的Harvey Bradshaw指数（HBI）评分，60例患者（55%）有C-反应蛋白（CRP）水平数据，8例患者（7%）有粪钙卫蛋白水平数据。

研究结果显示，随着给药间隔的缩短，患者的中位HBI从4.5下降到3（P = 0.002），中位CRP水平从8 mg/L下降到3 mg/L（P =0 .031），中位粪钙卫蛋白水平从378μg/g下降到157μg/g（P = 0.57）。

在缩短给药间隔前HBI＞4、CRP≥5 mg/dL、粪钙卫蛋白＞250 ug/g、内镜证据显示疾病活动的患者中，给药间隔缩短后，28%的患者达到临床缓解（HBI评分≤4），22%的患者CRP恢复正常水平（＜5 mg/dL），50%的患者粪钙卫蛋白水平降低，36%的患者达到内镜缓解。

因此，对于乌司奴单抗每8周90mg无应答的克罗恩病患者，将乌司奴单抗给药间隔缩短为4周，能改善指示疾病活动的临床和生物学指标。因此，对于对标准剂量乌司奴单抗无效的患者可能受益于缩短给药间隔，并安全有效。

应答不充分患者应评估是否有炎症

在TNF-抑制剂和维得利珠单抗治疗无效的患者中，通过缩短给药间隔来优化生物疗法，能使患者重新应答。然而，关于乌司奴单抗剂量强化的有效性和安全性数据仍然缺乏。目前为止，这是第一个专门报道接受乌司奴单抗缩短给药间隔至4周治疗后患者结局的研究。该研究发现，乌司奴单抗剂量的增加改善了指示疾病活动的临床和生物学指标。

通常，多种因素会导致原发性无应答或继发性应答丧失，包括合并肠道感染、功能性肠道症状重叠，以及更重要的的一点——治疗药物浓度不足。血药浓度低有几个原因：因炎症负担增加造成药物清除率升高，因渗透性炎症黏膜蛋白质丢失，中和抗药物抗体的出现，或其他与患者相关的因素，如体重指数增加。

因此，对治疗应答不充分的患者，应仔细进行临床评估和使用客观检查指标（内镜或替代检查，如CRP或粪钙卫蛋白）明确炎症。

总之，该研究证明，通过缩短给药间隔至每4周给药，乌司奴单抗剂量增加不仅安全，还能显著改善疾病活动的临床和生物学指标。对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的乌司奴单抗90mg每8周皮下注射方案无应答患者可从中获益。不过，开展标准剂量无应答患者增加剂量的前瞻性研究，十分有必要。

（选题审校：王楚慧 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan;19(1):104-110.
Effectiveness of Ustekinumab Dose Escalation in Patients With Crohn's Disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32109634/