52岁男性，丙型肝炎病史20年，未进行过正规抗丙型肝炎病毒治疗。因肝硬化，慢性肝衰竭进行肝移植，不料肝移植术后较早期复发丙肝。对于此类患者，该如何预防和治疗丙肝复发呢?

病史摘要：

马先生,52岁。丙型肝炎病史20年,未进行过正规抗丙型肝炎病毒治疗。1年前因发生上消化道出血就诊,诊断为“慢性丙型肝炎,肝硬化,食管胃底静脉曲张破裂出血”,经内镜下治疗出血停止。之后的1年中反复发作上消化道出血2次。

入院查体：体温36.1℃,呼吸16次/分,心率77次/分,血压100/80mmHg。神清,自主体位,消瘦,皮肤巩膜轻度黄染。腹膨隆,肝于剑突下和肋缘下均未触及,脾于肋缘下3cm可触及,质地中等,无压痛。移动性浊音(+)。

辅助检查：

肝功能：谷丙转氨酶84U/L,谷草转氨酶75U/L,碱性磷酸酶37.7U/L,谷氨酰转肽酶42.9U/L,血总蛋白50.4g/L,血白蛋白37.8g/L,血球蛋白18.9g/L,血清总胆红素104.1μmol/L,直接胆红素50.67μmol/L,间接胆红素53.43μmol/L,血清总胆汁酸19.6μmol/L,血氨76μmol/L；

肾功能：尿素氮3.33mmol/L,血肌酐57.7μmol/L,血尿酸91.5μmol/L；

血脂：血甘油三酯0.54mmol/L,血总胆固醇1.57mmol/L；

凝血功能：凝血酶原时间40.2秒,INR2.33,凝血酶原活动度21%,部分凝血活酶时间69.5秒,纤维蛋白原1.02g/L；

血常规：白细胞5.69×109/L,血红蛋白110g/L,血细胞比容34.5%,血小板35×109/L。

乙肝两对半：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴性,乙型肝炎表面抗体(HBsAb)阴性,乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性,乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性,乙型肝炎e抗体(HBeAb)阳性,血乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)＜100copies/ml。

丙肝：丙型肝炎抗体阳性,HCV-RNA＜100copies/ml。

其他嗜肝病毒抗体检测均阴性。

尿常规：尿比重1.016,尿蛋白(—),尿白细胞(—),尿红细胞(—),尿胆红素(—)。

甲胎蛋白(AFP)8.37ng/ml。

腹部B超提示肝脏实质性损害,肝脏缩小,脾大,少量腹水。

腹部CT提示肝脏体积缩小、各叶比例失调,符合肝硬化表现。

胃镜见食管胃底静脉重度曲张。

临床诊断：

慢性丙型病毒性肝炎,肝硬化,慢性肝衰竭；食管胃底静脉曲张。

马先生在接受积极内科支持治疗的同时完成了肝移植手术的适应证和禁忌证评估,并被列入肝移植等待名单。在进入等待名单3个月后接受了肝移植治疗。

马先生在肝移植术中接受了甲泼尼龙1g+巴利昔单抗20mg的免疫诱导治疗,肝移植术后采用免激素的免疫抑制剂方案,于术后第四天给予第二剂巴利昔单抗20mg,并维持他克莫司+霉酚酸酯的免疫抑制剂治疗,他克莫司血药谷浓度维持在5.0~7.8ng/ml,霉酚酸酯0.75g bid。术后移植肝功能恢复良好。术后第21天,马先生自觉体力下降和食欲减退,伴胆汁引流量减少和胆汁颜色变浅。同时血生化检查显示谷丙转氨酶348U/L,谷草转氨酶257U/L,碱性磷酸酶136.6U/L,谷氨酰转肽酶296.4U/L,血白蛋白40.8g/L,血球蛋白21.2g/L,血清总胆红素44.2μmol/L,直接胆红素30.6μmol/L,间接胆红素13.6μmol/L,血清总胆汁酸20.6μmol/L。

对于肝移植术后早期的肝功能指标异常,首先疑有急性排斥反应发生,给予甲泼尼龙500mg/d冲击治疗3天,同时提高他克莫司剂量,使他克莫司血药谷浓度从4~6ng/ml提高至8~10ng/ml。

经激素冲击治疗和提高他克莫司血药谷浓度处理后,马先生的转氨酶和胆红素在短暂下降后继续升高,激素治疗后7天,谷丙转氨酶565U/L,谷草转氨酶675U/L,碱性磷酸酶57.7U/L,谷氨酰转肽酶242.9U/L,血清总胆红素274.67μmol/L,直接胆红素150.67μmol/L,间接胆红素124μmol/L,血清总胆汁酸36.9μmol/L。同时血HCV-RNA 1.21×106copies/ml。肝穿刺活检回报符合丙型肝炎。诊断为肝移植术后丙型肝炎复发。考虑此时尚处于肝移植术后早期,不具备使用干扰素治疗的条件,遂予以降低免疫抑制剂水平,改用他克莫司单药治疗,并控制其血药谷浓度在5~6ng/ml。

本病例提示丙型肝炎可以在肝移植术后较早期复发,使用免疫抑制剂不当可能加重病毒复制。

药物治疗过程中存在的药学问题

问题一：移植术后要根据患者的个体差异选择适当的免疫抑制剂,既使机体产生良好的免疫抑制状态以抗排斥,也要避免机体免疫状态过度受抑,因为后者会导致丙肝病毒大量复制而复发,所以如何选择和使用是关键问题。

问题二：如何预防和治疗丙肝复发?

问题三：本例患者在丙肝复发时首先想到的是免疫排斥反应,而给予激素冲击和大剂量免疫抑制剂,使病情进一步恶化,过度重视免疫抑制而忽略丙肝复发,如何避免上述问题。

针对药学问题的分析与解决方法

针对问题一：注意依据血药浓度监测结果及时调整药物的剂量和种类,用最小剂量和最少种类药物达到最佳的免疫状态。

针对问题二：良好的免疫状态是预防丙肝复发的前提。一旦发生丙肝,首先要调整免疫抑制剂的种类和剂量,仍然无效,可以应用抗病毒药利巴韦林和干扰素。

针对问题三：丙肝患者肝移植术后一定要密切监测肝功能和HCV-RNA,以便能及早发现复发。

药学问题解决后的临床效果

患者被确诊为丙肝复发后,予以降低免疫抑制剂水平,改用他克莫司单药治疗,并控制其血药谷浓度在5~6ng/ml。经用药调整,至术后3个月,马先生的HCV-RNA逐渐降至3.21×103copies/ml,肝功能逐渐有所恢复好转。谷丙转氨酶64U/L,谷草转氨酶55U/L,碱性磷酸酶77.7U/L,谷氨酰转肽酶142.9U/L,血清总胆红素34.1μmol/L,直接胆红素15.71μmol/L,间接胆红素18.39μmol/L,血清总胆汁酸16.9μmol/L,凝血酶原时间12.2秒,INR0.97,凝血酶原活动度56%,部分凝血活酶时间24.6秒,纤维蛋白原2.12g/L。

（环球医学编辑：常路）