幽门螺杆菌（Hp）是造成多种胃病、胃癌的主要危险因素之一，因此一旦发现多建议根除。但是，因抗生素耐药增加，传统幽门螺杆菌根除治疗的成功率正在下降。2021年11月，中国学者发表在《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》的一项基于人群的研究，探究了既往抗生素暴露的时间对幽门螺杆菌根除失败的影响。

抗生素耐药增加 幽门螺杆菌根除成功率下降

幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的主要风险因素。尽管在许多地区，幽门螺杆菌感染率逐渐下降，但仍然是全球的一个主要公共卫生问题。据估计，2015年全球约有44亿人感染幽门螺杆菌，占全球人口的60%。

一旦发现感染，通常建议根除幽门螺杆菌，特别是在胃癌高发地区。然而，由于抗生素耐药增加，传统幽门螺杆菌根除治疗的成功率正在下降。幽门螺杆菌的抗生素耐药与普通人群抗生素摄入量增加相关。个体水平的研究还表明，根除治疗中既往常用的抗生素，包括大环内酯类和硝基咪唑，与幽门螺杆菌根除成功负相关。然而，这些研究多数样本量较小，或者仅纳入少数几类选定的抗生素。与根除结局相关的既往抗生素暴露的时间，也未适当描述。

回顾超12万患者：3年内抗生素暴露均增加治疗失败 1或2个月内反增加成功率

发表在《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》的该研究，旨在确定既往抗生素暴露对根除结局的时间效应。

该项回顾性队列研究，纳入2003～2018年接受第一疗程含克拉霉素三联疗法的所有幽门螺杆菌感染患者。获取幽门螺杆菌根除治疗前（180天、1年或3年）既往抗生素暴露的数据。使用逻辑回归模型评估既往抗生素暴露的不同时间（近期（30/60天内）或远期）与幽门螺杆菌再治疗需求之间的相关性。

共纳入120787例幽门螺杆菌感染患者。既往180天内暴露于任何抗生素与再治疗风险较高相关（OR 1.18，95%CI 1.13～1.24），并且风险随着抗生素使用时间的延长而逐渐增加。既往1年（OR 1.26，95%CI 1.20～1.31）或3年（OR 1.30，95%CI 1.25～1.35）暴露的结果一致。

然而，与既往无抗生素暴露患者相比，最近暴露（30天内）不增加再治疗风险，这与既往抗生素暴露3年的分析一致。

值得注意的是，最近30/60天内使用头孢菌素和30天内使用硝基咪唑，可显著降低再治疗风险。

因此，任何既往抗生素暴露都增加含克拉霉素三联疗法治疗失败的风险。与之相矛盾的是，最近暴露于某些类别抗生素反而增加治疗成功率。

既往使用大环内酯类 根除失败风险最高

该项基于人群的大型研究，对超过12万名接受含克拉霉素三联疗法的幽门螺杆菌感染患者进行了研究，发现既往暴露于任何抗生素都与治疗失败风险增加1.2～1.3倍相关，且风险随着暴露时间的延长和累积使用时间增加而逐渐增加。

更重要的是，据研究者所知，这是第一项根据抗生素类别和暴露时间对风险进行分层的研究。与远期暴露相比，最近（30天内）抗生素暴露不增加再治疗风险。具体而言，最近使用某类抗生素，如头孢菌素（30/60天内）或硝基咪唑（30天内），与再治疗风险降低显著相关。

该研究表明，与其他种类抗生素相比，既往使用大环内酯类抗生素根除失败风险最高，这并不意外，因为最初的根除治疗是含克拉霉素三联疗法。具体而言，过去3年中大环内酯类累计使用30天或更长时间，暴露于大环内酯类的再治疗风险高出4.8倍。研究表明，先前暴露于抗生素，主要是大环内酯类和硝基咪唑，与根除幽门螺杆菌失败有关。

重要的是，该研究结果表明，既往暴露于四环素类和喹诺酮类，也可能影响治疗结局。值得注意的是，这些种类的抗生素经常被用作二线根除方案，该研究结果可能提示这些患者随后再治疗的结局也可能受到损害。

然而，研究者发现，最近使用抗生素并未增加再治疗风险，这可能与抗生素耐药菌株出现的时间有限有关。此外，暴露于某类抗生素，如头孢菌素和硝基咪唑，与成功率较高相关。尽管这些观察结果背后的确切机制尚不清楚，但很直观的可将较高成功率归因于治疗时间延长。特别是，另一类抗生素也可能有助于消灭幽门螺杆菌。这种情况类似于序贯疗法，即三种抗生素次第给予，而不是同时给予。尤其是，幽门螺杆菌对头孢的耐药率相对较低，在幽门螺杆菌的初步治疗中头孢菌素也显示出令人满意的成功率。然而，由于对硝基咪唑耐药的背景流行率相对较高，最近使用硝基咪唑有潜在保护作用，尚不清楚原因。在这个抗生素耐药不断增加的时代，有必要进一步研究联合和序贯使用抗生素对幽门螺杆菌治疗的潜在影响。

这项研究还阐明了近期抗生素诱导幽门螺杆菌耐药的时间和动态特点。虽然一般而言，任何抗生素使用都会增加根除失败的风险，特别是在暴露时间较长的情况下，但最近使用抗生素治疗失败的风险并不高。

因此，正如敏感性分析所示，幽门螺杆菌耐药抗生素暴露后可能需要一段时间才能形成，任何潜在益处仅限于30天内，而不是60天。尽管先前的研究已经表明，先前使用抗生素与治疗失败的相关性，但这项基于人群的研究结果表明先前抗生素暴露对治疗结局的影响为动态的。这项研究表明，尽管先前使用抗生素可能会损害根除治疗的治疗结局，但最近使用抗生素可能不是推迟根除幽门螺杆菌治疗的原因，特别是如果在30天内给予。矛盾的是，最近使用头孢菌素或硝基咪唑，甚至可能会以类似于序贯疗法的方式提高根除率。

总之，既往抗生素暴露通常会增加含克拉霉素三联疗法治疗失败的风险。然而，最近30天内使用抗生素似乎未增加治疗失败的风险，相反，使用某些种类的抗生素（头孢菌素和硝基咪唑）反而会增加治疗成功的机会。该项基于人群的研究结果证实了，既往抗生素暴露对治疗结局的影响呈动态的特点，以及含克拉霉素的幽门螺杆菌根除治疗可能出现抗生素耐药。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 13 November 2021
Timing of prior exposure to antibiotics and failure of Helicobacter pylori eradication: a population-based study
https://academic.oup.com/jac/advance-article-abstract/doi/10.1093/jac/dkab415/6427459?redirectedFrom=fulltext