新冠肺炎（COVID-19）住院患者常出现凝血功能异常，常需抗血栓治疗。但是，门诊患者是否也需抗血栓，随机研究甚少。2021年11月，美国和瑞士学者发表在《JAMA》的ACTIV-4B随机临床试验，填补了这一空白，提供了参考答案。

COVID-19住院患者抗血栓研究甚多 门诊患者有无必要抗血栓是问号

SARS-CoV-2感染急性期患者，动脉和静脉血栓风险增加，常表现为肺微血管血栓形成，严重者危及生命，使新冠肺炎复杂化。

迄今为止，一系列随机临床研究在COVID-19住院患者（包括需要重症监护和机械通气的患者）中评估了抗凝和抗血小板干预的作用。然而，对于病情稳定的COVID-19门诊患者是否需要处方抗血栓药物，由于尚无随机试验证据，仍存在争议。大多数SARS-CoV-2感染者不需住院，只是在门诊进行治疗。因此，阐明这一问题对公共卫生具有相当重要的意义。

ACTIV-4B研究：门诊COVID-19患者 抗血栓未降低复合临床结局发生率

发表在《JAMA》的ACTIV-4B新冠门诊患者血栓预防试验，由曲速行动（Operation Warp Speed）资助，并作为国家心肺血液研究所（NHLBI）ACTIVE临床研究平台的一部分，旨在阐明有症状但不需住院的新冠门诊患者，是否可从抗血小板或抗凝治疗干预中获益。

这是一项最小接触、适应性、随机、双盲、安慰剂对照试验，于2020年9月～2021年6月在美国52个中心进行；最终随访时间为2021年8月5日。在开始治疗之前，要求参与者的血小板计数大于100000/mm3，估计肾小球滤过率大于30ml/min/1.73m2。

以1:1:1:1的比例，将患者随机分配至阿司匹林组（81 mg口服每日一次；n=164）、预防剂量阿哌沙班组（2.5 mg口服每日两次；n=165）、治疗剂量阿哌沙班组（5 mg口服每日两次；n=164）或安慰剂组（n=164），为期45天。

主要终点为全因死亡率、症状性静脉或动脉血栓栓塞、心肌梗死、卒中或因心血管或肺部原因住院组成的复合终点。疗效和出血事件的主要分析仅限于服用至少1剂试验药物的参与者。

2021年6月18日，由于事件发生率低于预期，试验数据和安全监测委员会建议提前终止试验；此时，共有657名症状性COVID-19门诊患者被随机分组（中位年龄，54岁[IQR，46～59]；59%为女性）。从诊断到随机分组和从随机分组到开始研究治疗的中位时间分别为7天和3天。22名随机参与者（3.3%）在开始治疗前因COVID-19住院。

在558名开始治疗的患者中，阿司匹林组1名患者（0.7%）、阿哌沙班2.5 mg组1名患者（0.7%）、阿哌沙班5 mg组2名患者（1.4%）和安慰剂组1名患者（0.7%）发生主要复合终点。

与安慰剂组相比，阿司匹林组的主要终点风险差异为0.0%（95% CI不可计算），阿哌沙班2.5 mg组为0.7%（95% CI，-2.1%～4.1%），阿哌沙班5 mg组为1.4%（95% CI，-1.5%～5.0%）。

与安慰剂组相比，阿司匹林组、预防性阿哌沙班组和治疗性阿哌沙班组出血事件的风险差异分别为2.0%（95% CI，-2.7%～6.8%）、4.5%（95% CI，-0.7%～10.2%）和6.9%（95% CI，1.4%～12.9%），没有重大出血事件。包括所有随机患者在内的研究结果相似。

因此，有症状但病情稳定的COVID-19门诊患者中，与安慰剂相比，阿司匹林或阿哌沙班没有降低复合临床结局的发生率。然而，由于事件发生率低于预期，该研究在纳入9%的参与者后终止。

门诊患者有恶化甚至死亡可能 这部分人抗血栓是否获益仍未知

随着时间的推移，两个人群（门诊和住院）发生变化，组合在一起可能导致试验中事件发生率低于预期。

首先，自新冠肺炎疫情发生以来，入院门槛明显下降，住院不再仅限于可能需要机械通气的严重肺窘迫患者。因此，只需门诊治疗的COVID-19患者疾病严重程度降低。其次，与新冠大流行刚发生时的感染患者相比，目前SARS-CoV-2感染者往往更年轻，且合并症更少，至少在美国是如此。再其次，新冠大流行早期，COVID-19检测相当有限，感染者总数基本上是未知，基于当时可获得的登记数据，可能高估预期事件发生率。

至今，没有COVID-19门诊患者抗血栓治疗的随机试验数据，但这些患者是大多数。本试验中事件率较低且结果中性，但不应理解为COVID-19门诊患者不需要医生的密切关注。据报道，3.3%的随机分配的患者在开始研究药物前的中位3天内出现临床症状不稳定而需要住院，其中2人在45天观察期内死于COVID-19相关呼吸衰竭，另有1人在随后的30天安全性随访期间死亡。因为这些住院患者没有开始试验治疗，所以这些结果无法说明早期开始预防性抗血栓治疗是否会使这一小部分患者获益。

尽管该研究依赖自我报告事件，可能会导致总体事件率较低，但经过仔细的判定过程，这似乎不太可能。首先，试验设计包括了每周与所有参与者全面接触，并使用特定的有针对性的问题来确定疗效和安全性事件，并由经过培训的研究人员进行第二次随访，以直接获得临床细节和用药记录。第二，对于任何数据不确定的情况，在试验结束时，对临床试验点进行查询，以确定个体参与者在试验的任何时间点是否在当地或附属中心住院。第三，在试验结束过程中，再次通过电话联系参与者，以审查临床状态并评估任何并发事件。第四，试验中阿哌沙班组的出血并发症发生率，与既往在类似人群中的静脉血栓栓塞治疗和二级预防试验报告的发生率非常相似，表明该研究获取了大多数临床相关事件。

总之，在有症状但临床病情稳定的COVID-19门诊患者中，阿司匹林或阿哌沙班没有降低复合临床结局的发生率。然而，由于主要事件发生率低于预期，本研究在纳入9%的参与者后提前终止。

（选题审校：程吟楚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA. 2021 Nov 2;326(17):1703-1712.
Effect of Antithrombotic Therapy on Clinical Outcomes in Outpatients With Clinically Stable Symptomatic COVID-19: The ACTIV-4B Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34633405/