SLC28A3位点的心脏保护机制，SLC28A3和其他溶质转运蛋白（SLC）在心脏毒性的低发生率（AIC）的作用，以及SLC是否适合作为心脏保护药物的靶点，目前尚未被研究。2022年1月，发表在《Circulation》的一项研究对此进行了考察。

背景：多项药物基因组学研究已经鉴别出SLC28A3（溶质载体家族28成员3）中同义基因组变异体rs7853758（G > A，L461L）和内含子变异体rs885004与较低的蒽环类药物诱导的心脏毒性发生率统计相关。但是，真正的因果关系变异体、该位点的心脏保护机制、SLC28A3和其他SLC转运体在蒽环类药物诱导的心脏毒性中的作用、SLC转运体作为心脏保护药物靶点的合适性等还未研究。

方法：再次招募了来自原始相关性研究队列的6名表型良好、接受阿霉素治疗的儿童患者，并产生了人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞。使用细胞活力、活化半胱天冬酶3/7和阿霉素摄取的检测表征患者特异性阿霉素诱导的心脏毒性（DIC）。使用CRISPR/Cas9（聚集的规则间隔短回文重复序列/CRISPR相关蛋白9）在等基因人类诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞中过度表达和敲除SLC28A3，确定SLC28A3在DIC中的作用。通过SLC28A3重新测序和硅单倍型扩展和功能分析，完成SLC28A3位点的精细定位。使用胞嘧啶碱基编辑器对潜在的致病变异体进行基因组编辑。SLC28A3-AS1的过度表达是通过基于慢病毒质粒的转导完成的，并在核糖体RNA耗尽后通过链RNA测序进行验证。使用Prestwick化学文库（n=1200）进行药物筛选，然后在小鼠体内验证。以8种癌细胞系为研究对象，考察了地昔帕明对阿霉素细胞毒性的影响。

结果：在这里，研究人员使用最常用的蒽环类药物阿霉素，证明患者来源的心肌细胞再现了SLC28A3位点的心脏保护作用，并且SLC28A3表达影响DIC的严重程度。利用基于纳米孔的精细定位和碱基编辑技术，在SLC28A3位点中鉴别出一种新的心脏保护单核苷酸多态性rs11140490；其作用是通过调节与SLC28A3重叠的反义长非编码RNA（SLC28A3-AS1）发挥的。通过对患者源性心肌细胞进行高通量药物筛选和对小鼠进行全生物体验证，确定SLC竞争性抑制剂地昔帕明对DIC具有保护作用。

结论：该研究证实，人类诱导多能干细胞模型将单核苷酸多态性从统计学关联转化为药物研发中的能力，为减轻DIC的临床试验提供了人类细胞测试数据。

（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Circulation. 2022 Jan 25;145(4):279-294
Identification of Drug Transporter Genomic Variants and Inhibitors That Protect Against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34874743/