准确识别动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高风险患者，是预防和降低ASCVD死亡的关键。然而，现有的风险预测方法无法做到这一点。

2022年3月，发表在《Eur Heart J》的一项研究结果显示，综合评估血栓形成或消除倾向两股力量的相对大小，能更好区别ASCVD高风险患者。

传统风险因素未能解释所有ASCVD事件 血栓形成或消除倾向的相抗衡或更全面

流行病学研究识别出与动脉粥样硬化发生和发展相关的风险因素。这些知识转化为了预防策略，过去的40年里，美国和欧洲ASCVD导致的死亡人数因此显著下降。然而，针对传统风险因素制定的预防策略，并不能完全避免所有的心血管疾病风险，ASCVD仍然是全球死亡的主要原因。ASCVD事件是由动脉粥样硬化多年进展和动脉粥样硬化斑块急性破裂引发的血栓反应——血栓形成共同导致。

纤维蛋白形成和降解两股力量的博弈，是动脉粥样硬化血栓形成过程的基础，也是斑块破裂临床后果的关键决定因素，即血栓形成和随后的ASCVD事件。虽然血栓和纤溶性生物标志物各自与ASCVD事件的相关性，已被证实，但通过多个生物标志物评估血栓形成和纤溶这一对相反力量的平衡与ASCVD事件的相关性，尚未充分探讨。

量化个体动脉血栓形成或消除的倾向，可能对ASCVD风险预测评分（目前由动脉粥样硬化风险因素主导）、更有效使用抗血栓药物（例如，口服抗凝药物仅适用于血栓形成的力量高但纤溶能力低的患者）、开发针对个体的动脉粥样硬化血栓风险的新疗法等，具有重要意义。

动脉粥样硬化多种族研究（MESA）是美国国立卫生研究院资助的一项性别均衡的多种族、前瞻性队列研究，纳入了基线时判定在中位随访14.7年期间可能会发生ASCVD事件的约7000名受试者。MESA参与者有广泛的表型，测量了多个动脉粥样硬化血栓的关键生物标志物，包括新研究的动脉粥样硬化血栓生物标志物氧化磷脂（OxPLs）结合纤溶酶原（OxPL-PLG）。

在体外，OxPL-PLG水平升高与纤维蛋白溶解增强有关，因此，OxPL-PLG水平较高预计急性ASCVD事件风险较低。例如，急性心肌梗死（MI）发生时血浆OxPL-PLG水平较低，3个月后仍低于稳定型冠心病（CAD）患者。

MESA研究再分析：血栓形成与纤溶力量失衡 有助精准识别ASCVD高风险患者

为了更全面地描述动脉粥样硬化血栓风险，发表在《Eur Heart J》的该项研究，试图阐明关键的动脉粥样硬化血栓形成生物标志物（包括OxPL-PLG）彼此的关联，
以及与MESA研究中预判的ASCVD事件的相关性。

通过Cox比例风险模型和影响因素分析，对MESA研究中的5789名与者中位随访14.7年期间，校正和未校正传统风险因素，评估动脉粥样硬化血栓生物标志物与877次ASCVD事件的相关性。

影响因素分析考虑了研究的生物标志物之间的多维关系和同时变化，确定了两个新的变量：一个是凝血因素（因素1），主要由纤维蛋白原、纤溶酶原-抗纤溶酶复合物、VIII因子、D-二聚体和脂蛋白（a）同时变化定义；另一个是纤溶因素（因素2），主要由纤溶酶原和纤溶酶原上的氧化磷脂同时变化定义。

在包括这两种因素的模型中，血栓形成因素与ASCVD事件风险较高相关[风险比（HR）1.57，95% CI 1.45～1.70]，而纤溶因素与ASCVD事件风险较低相关（HR 0.76，95% CI 0.70～0.82），动脉粥样硬化血栓形成因素1低和动脉粥样硬化血栓形成因素2高，估计的无ASCVD生存率最高。

因此，两种动脉粥样硬化血栓形成因素，一种代表了血栓形成倾向，另一种代表了纤溶倾向，二者相抗衡的结果与ASCVD事件发生率显著相关，在控制传统风险因素后，仍与ASCVD事件发生率显著相关。因此，有望通过动脉粥样硬化血栓形成特征来识别ASCVD事件高风险患者。

两股力量常同消同涨 失衡后ASCVD风险要么最高要么最低

这项研究表明，在14.7年的随访中，动脉粥样硬化血栓形成生物标志物与ASCVD事件有很强的相关性。这些生物标志物解释了传统风险因素无法解释的ASCVD事件风险的不确定。代表动脉粥样硬化血栓形成过程中多个组成部分复杂的相互作用的两个新变量（因素），很好地表示了脉粥样硬化血栓形成倾向。

本研究中，因素影响分析确定了两个新的因素（凝血因子和纤溶因子），代表了所有7个动脉粥样硬化血栓形成生物标志物的多维关系。

因素1代表了血栓形成倾向变化的新“轴”（即血栓形成因素），而因子2代表纤溶倾向变化的新“轴”（即纤溶因素）。这些因素中度正相关，这表明当血栓（纤维蛋白）形成率较高时，纤维蛋白溶解率也较高。血栓形成倾向的增加通常被纤溶倾向增加所平衡。然而，当血栓形成倾向和纤溶倾向严重失衡时，ASCVD风险要么最高，要么最低。

与这一发现一致的是，血栓形成因素评分低（低血栓倾向）和纤溶因素评分高（高纤溶倾向）的参与者，ASCVD事件风险最低。

尽管动脉粥样硬化斑块是ASCVD事件的先决条件，但仅此并不足以导致ASCVD事件。目前缺乏阐明血栓性因子、纤溶性因子、冠状动脉钙评分和ASCVD事件相互作用的证据，阐明这些新的血栓形成因素和纤溶性因素与ASCVD事件的相关性，可能独立于稳定动脉粥样硬化与ASCVD事件的相关性，正如根据冠状动脉钙化进行评估。

另外，该研究结果与以往观点一致的是，纤维蛋白原、D-二聚体、纤溶酶-抗纤溶酶、FVIII和Lp（a）越高，血栓形成因素评分越高，这些因素水平升高与ASCVD事件风险升高独立相关。纤溶酶原是可以消化纤维蛋白的纤溶酶的前体。在这项研究中，纤溶因素评分较高和纤溶酶原水平较高与ASCVD事件发生率较低相关。

这些数据强调了个体的血栓形成/降解倾向在未来ASCVD事件中的重要性。虽然已被证明抗血栓药物可以显著减少ASCVD事件，但这些药物的疗效受到医源性出血的限制，特别是抗凝治疗。

本研究采用多因素统计方法确定的血栓形成和纤溶因素，可以更完整地反映决定动脉粥样硬化血栓形成与否的血栓形成和纤溶的平衡。这些因素有望预测个体的血栓形成倾向。在个体化选择抗血栓治疗时，这些信息可能有助于精准医疗，更有效地平衡医源性出血风险与ASCVD事件风险降低的获益，从而为资源日益紧张的医疗系统提供更安全的治疗和节约成本。

总之，动脉粥样硬化血栓形成生物标志物，解释了传统风险因素无法解释的ASCVD事件风险的不确定性。

该研究中的因素影响分析成功地发现了两个新的变量（因素），或可代表个体血栓形成倾向（血栓形成因素）和纤维蛋白降解倾向（纤溶因素）。这两个因素代表了患者血栓形成倾向和纤溶倾向的平衡或失衡，与ASCVD事件风险预测改善相关。风险预测的改善可能是由于传统ASCVD风险因素没有阐明的动脉粥样硬化血栓风险次要因素所致。准确描述个体患者ASCVD事件风险，为未来更有效和更明智地使用抗血栓治疗预防ASCVD事件，带来了希望。

（选题审校：田盼辉 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Heart J. 2022 Mar 7;43(10):971-981.
Atherothrombotic factors and atherosclerotic cardiovascular events: the multi-ethnic study of atherosclerosis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34508626/