降脂治疗无法将动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险一扫而净，或是对富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的残余胆固醇无能为力所致。

2022年4月，发表在《Eur Heart J》的一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究显示，高风险或已确诊心血管疾病的中度高甘油三酯血症患者，olezarsen能补上这一短板，将甘油三酯降低达60%。

TRLs中残余胆固醇乃降脂治疗盲区 Olezarsen或能补上这一不足

在流行病学、遗传学和临床研究中，甘油三酯和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）水平升高，始终与ASCVD风险升高相关。然而，到目前为止，它们对ASCVD的直接作用，仍未得到证实，正如降低甘油三酯水平能否降低ASCVD风险也未得到确证。甘油三酯升高与TRLs水平升高密切相关，而TRLs中含有大量残余胆固醇，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的治疗无法解决。目前的降脂治疗不能充分降低TRLs，可能无法完全控制与脂质相关ASCVD风险。

载脂蛋白C-III（apoC- III）是血浆甘油三酯水平的关键调节因子，通过脂蛋白脂肪酶（LPL）依赖和LPL非依赖机制，调节TRL的肝摄取。有人认为，apoC-III可能通过增强血管壁炎症，直接导致动脉粥样硬化，并通过促进高甘油三酯血症，间接导致动脉粥样硬化。与非携带者相比，APOC3功能缺失突变个体的甘油三酯水平和ASCVD风险均降低约40%。此外，流行病学研究显示，apoC-III水平可预测ASCVD风险和心血管死亡率。

Olezarsen是一种N-乙酰基-半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，靶向肝脏APOC3 mRNA，抑制apoC-III产生。Olezarsen能降低甘油三酯水平轻度升高的健康个体的血清甘油三酯和TRL水平，但其对高危人群的影响，尚未确定。

最新研究：高风险中度高甘油三酯血症 olezarsen能清扫60%的甘油三酯

发表在《Eur Heart J》的该项研究，评估了olezarsen降低高风险或有明确心血管疾病患者甘油三酯水平的效果。

该随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究，在114名空腹血清甘油三酯为200～500 mg/dL（2.26～5.65 mmol/L）的患者中进行。

患者接受olezarsen（每4周10或50 mg，每2周15 mg，或每周10 mg）或生理盐水安慰剂，皮下给药，为期6～12个月。

主要终点指标是从基线到暴露第6个月的空腹甘油三酯水平变化的百分比。

基线时，空腹甘油三酯中位（四分位范围）水平为262（222～329）mg/dL[2.96（2.51～3.71）mmol/L]。

Olezarsen治疗后，每4周10mg组的甘油三酯平均百分比降低23%，每2周15mg组降低56%，每周10mg组降低60%，每4周50mg组降低60%；安慰剂组的甘油三酯平均百分比增加6%（与安慰剂相比，P值范围为0.0042～＜0.0001）。

研究人员还观察到，apoC-III、极低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B显著降低。

所有olezarsen组的血小板计数、肝功能或肾功能均无变化。最常见的不良事件是注射部位轻度红斑。

由此，研究者认为，对于心血管疾病高风险或已知心血管疾病的中度高甘油三酯血症患者，Olezarsen显著降低了apoC-III、甘油三酯和致动脉粥样硬化脂蛋白水平。

降甘油三酯更有效但对apoB/LDL-C影响较小 Olezarsen的净获益有待评估

这项研究表明，在处于高风险或已确诊ASCVD的患者中，与安慰剂相比，靶向肝脏APOC3 mRNA的olezarsen，可显著降低空腹甘油三酯水平高达60%。高达91%的患者甘油三酯水平达到＜150 mg/dL（＜1.7 mmol/L），反映了靶向APOC3降低甘油三酯水平的有效性。

此外，在最高剂量组中，致动脉粥样硬化脂质和载脂蛋白发生了显著和临床相关变化。Olezarsen有潜力解决甘油三酯和心血管疾病控制不佳患者未被满足的治疗需求。在当前和其他靶向APOC3 mRNA的研究中，olezarsen或可治疗甘油三酯水平持续升高，包括家族性和多因素乳糜微粒血症综合征、严重高甘油三酯血症和轻度高甘油三酯血症。

当添加至标准治疗时，有多个水平的证据表明，降低apoC- III和甘油三酯水平具有潜在CVD获益：

1、调整LDL-C后的降低甘油三酯研究的荟萃回归分析表明，要实现相对风险降低20%，甘油三酯降低需要达到＞100 mg/dL，这在结局研究中尚未实现。这表明需要更高效力的化合物，如olezarsen，以降低心血管风险。在目前的研究中，甘油三酯水平的绝对降低高达184.3 mg/dL（2.08 mmol/L）。

2、Olezarsen降低甘油三酯的幅度，大于既往研究中观察到的幅度。既往研究显示，与非携带者相比，APOC3杂合性功能缺失突变患者终身甘油三酯水平降低约40%，CVD风险相应降低约40%。需要承认的是，这些研究也显示LDL-C中度降低，因此，药物干预更有效降低甘油三酯但对apoB/LDL-C影响较小的净获益，难以预测。

3、有少量证据表明，apoC-III可能直接介导额外的促炎症反应，与甘油三酯的升高无关。

总之，抑制apoC- III生成的Olezarsen，绝对是降脂潜力股！

（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Heart J . 2022 Apr 6;43(14):1401-1412.
Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35025993/