真性红细胞增多症（PV）血栓形成和出血风险均增加。一旦发生急性血栓事件，如何把握好抗血栓治疗的“度”，防止治好了血栓，却导致了出血的悲剧，是个挑战。

2022年5月，发表在《Haematologica》的一项前瞻性、多中心、观察性研究，对真性红细胞增多症患者抗凝联合阿司匹林二级预防血栓事件的安全性，进行了考察。结果提示，如此或陷入过犹不及的尴尬境地。

PV既担心血栓又害怕出血 一旦血栓抗凝联合抗板不确定是否安全？

真性红细胞增多症是一种骨髓增生性肿瘤（MPN），通常涉及JAK2基因突变，表型特征为血栓形成和出血风险均增加。目前推荐PV患者用低剂量阿司匹林一级预防血栓，可有效降低动脉和静脉血栓形成发生率。

尽管进行抗血小板和细胞减少治疗，约25%的真性红细胞增多症患者最终会发生血栓并发症。对骨髓增生性肿瘤患者血栓形成的最佳治疗，尚不明确。急性血栓形成推荐使用抗凝治疗，但这与每100患者-年5～6次复发性血栓形成和每100患者-年1～3次大出血发生相关。由于复发性血栓事件发生率高，通常抗凝的同时会继续使用阿司匹林，但抗凝联合抗血小板治疗的相对安全性，尚未确定。

多中心研究：阿司匹林联合抗凝 PV患者出血风险增加近6倍

发表在《Haematologica》的该项研究，考察了真性红细胞增多症患者接受抗凝联合或不联合阿司匹林时的出血率。

在美国227个研究中心纳入了2510名PV患者。纳入后，监测患者的出血和血栓形成的发生。

共有1602名真性红细胞增多症患者接受阿司匹林，中位随访2.4年（范围0～3.6年）。

在阿司匹林单药治疗的患者中，调整暴露后的所有出血发生率为1.40/100患者-年（95%CI：0.99～1.82）。阿司匹林联合抗凝与6.75例/100患者-年出血发生相关（95%CI：3.04～10.46）。

与阿司匹林单药相比，阿司匹林联合抗凝患者出血风险显著更高（总出血，风险比[HR]：5.83；95%CI：3.36～10.11；P＜0.001；严重出血，HR：7.49；95%CI：3.02～18.62；P＜0.001）。

血小板增多期（＞600×10⁹/L）与出血风险增加相关（HR：2.25；95%CI：1.16～4.38；P=0.02）。阿司匹林联合华法林或直接口服抗凝剂的出血率相似。

由此，作者认为，阿司匹林联合抗凝治疗与PV患者出血风险显著增加有关。

二级预防血栓栓塞 阿司匹林联合抗凝是否获益有待探讨

MPN患者血栓事件的管理面临挑战。虽然低剂量阿司匹林可以有效降低血栓并发症的发生率，但最佳抗血栓的二级预防治疗尚不清楚。目前尚且没有随机研究对骨髓增生性肿瘤患者的不同抗血栓方案进行评估，在初始抗凝治疗后，复发性血栓很常见。在不了解出血风险的情况下，骨髓增生性肿瘤患者通常被处方抗血小板联合抗凝治疗。

在这项大规模前瞻性多中心研究中，研究人员在真性红细胞增多症患者中，评估了在抗凝治疗中添加阿司匹林是否增加出血风险。研究显示，与阿司匹林单药相比，抗凝药联合阿司匹林使严重出血风险增加7倍以上。

研究者观察到，阿司匹林联合抗凝药显著增加了出血风险，这与已发表的更大规模的评估心血管适应症的联合治疗的结果一致。关于骨髓增生性肿瘤患者DOAC联合阿司匹林的安全性，证据有限。与华法林联合阿司匹林相比，DOAC联合阿司匹林似乎不会增加出血风险。在心脏病患者队列中的证据表明，DOAC联合阿司匹林可能比华法林联合阿司匹林更安全。研究人员观察到严重出血的趋势类似，但差异无统计学意义。

总之，这项研究显示，与阿司匹林单药相比，阿司匹林联合抗凝药显著增加出血和严重出血风险。对于既往服用阿司匹林以降低心血管风险的患者，美国血液学会建议，开始使用抗凝药治疗VTE后，不要继续使用阿司匹林。在管理真性红细胞增多症患者的血栓栓塞性疾病时，阿司匹林联合抗凝药是否有获益，尚不确定。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Haematologica . 2022 May 1;107(5):1106-1110.
Hemorrhage in patients with polycythemia vera receiving aspirin with an anticoagulant: a prospective, observational study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34162181/