强直性脊柱炎（AS）因无法治愈，被认为是一种“不死的癌症”。传统治疗策略，1/3患者无效。IL-17抑制剂的出现，给AS患者带来新希望。然而，抑制IL-17后福祸相依，感染风险或随之增加。

2022年4月，发表在《Inflammopharmacology》的一项Meta分析显示，IL-17抑制剂治疗AS患者，黏膜感染和机会性感染风险增加。

IL-17抑制剂或是AS患者的救星 但因抑制免疫功能或增加感染风险

AS是一种以骶髂关节炎症、脊柱炎、附着点炎和关节强直为特征的慢性炎性风湿病。最常见的表现是骶髂关节和脊柱疼痛和强直。临床常采用Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）和包括C反应蛋白（CRP）在内的强直性脊柱炎疾病活动评分（ASDAS）评估疾病活动。这种疾病在20～30岁的年轻人中更常见。

虽然AS的确切病因尚不清楚，然而，到目前为止，这一未知之谜中的许多片段已被发现，包括与HLA-B27、肠道炎症和肠道菌群的强相关性。越来越多的研究发现，免疫细胞和细胞因子在AS发病中发挥作用，科学界对炎症在AS发病中的作用的认识也越来越清晰。最好的例子是白细胞介素（IL）-17和肿瘤坏死因子（TNF）发挥关键作用。传统疗法（如非甾体抗炎药）对1/3的AS患者无效，甚至有严重的副反应。针对特定细胞因子的生物疗法，是AS患者的一种新的治疗选择。当前认为，IL-17抑制剂是AS患者有希望实用的治疗方法。

IL-17是一种古老的促炎性细胞因子，其在抗菌免疫应答和组织屏障表面组织修复中发挥重要作用。IL-17有6种不同的形式，包括IL-17A、B、C、D、E和F。有趣的是，IL-17家族的每个成员由基因组上不同的位点编码（IL-17A和F在6p12号染色体上，17B在5q32-34号染色体上，17C在16q24号染色体上，17D在13q11号染色体上，17E在14q11.2号染色体上），并有不同的细胞表达模式。首先是IL-17A同源二聚体，其次是IL-17A/F异源二聚体和IL-17F同源二聚体，炎症效应最强。

IL-17受体由5个成员组成：IL-17受体（IL-17R）A、B、C、D和E。IL-17主要由Th17细胞生成，它在细胞免疫反应和抵御细菌和真菌中必不可少。广泛的先天和适应性免疫细胞可产生这种细胞因子，包括CD8+T、组织驻留记忆（TRM）T、γ/δT、黏膜相关不变T（MAIT）、不变自然杀伤T（NKT）细胞、中性粒细胞、肥大细胞和第3群先天淋巴细胞。已经证明AS患者的关节中中性粒细胞分泌IL-17。此外，与骨关节炎患者相比，AS患者的小关节中分泌IL-17的细胞显著增加。AS患者的血清IL-17水平也明显高于健康人群。血清IL-17水平与疾病活动度呈显著正相关。

IL-17可以影响许多免疫和非免疫细胞，并诱导其他促炎细胞因子（IL-1，IL-6，TNF）和集落刺激因子（CSFs）的分泌。IL-17A的其他重要活性包括骨髓中成熟中性粒细胞的分化（粒细胞生成）动员。此外，IL-17在针对细胞外病原体（包括细菌和真菌）的黏膜免疫发生中具有重要作用。IL-17可以诱导抗菌肽分泌，这对确保黏膜表面功能是必要的。IL-17及其相关途径在控制真菌感染（如念珠菌病）方面很重要。因此，IL-17的最大风险可能是增加黏膜被细胞外病原体和真菌感染的风险。

目前，许多临床研究中使用了IL-17抑制剂。其他的选择为IL17R抑制剂，已被证明与一些严重不良事件相关。首次批准用于AS的IL-17抑制剂包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗、Bimekizumab、Brodalumab和netakimab（BCD-085），还有其他IL-17 （IL-17R）抑制剂处于不同临床研究阶段。司库奇尤单抗是一种完全人免疫球蛋白G（IgG）1 kappa单克隆抗体，与IL-17A具有高亲和力。

依奇珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，可选择性结合IL-17A，已批准用于治疗银屑病。Bimekizumab是IL-17A和IL-17F的双重抑制剂，是一种人源化IgG1单克隆抗体。Brodalumab是一种抗IL-17RA的人源单克隆抗体，netakimab（BCD-085）是一种可与IL-17A结合人源化单克隆抗体。

传统上，免疫相关不良事件（IRAE）一词一直用来指与免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的副作用。而与免疫系统相关的不良事件并不局限于增加其活性，降低其活性也会导致严重感染、血液异常，甚至恶性肿瘤的发生风险。这些AEs可影响多个器官，包括肝脏、肺、皮肤、胃肠道、内分泌系统、神经系统和肌肉骨骼系统。

最新Meta分析：IL-17抑制剂治疗AS患者 常见irAEs是黏膜感染和机会性感染

发表在《Inflammopharmacology》的该项Meta分析，旨在考察AS患者使用IL-17抑制剂相关的IRAE风险，帮助临床决策者对患者进行更准确地监测，也可以用于未来的临床研究更好地识别这些风险。

检索CENTRAL、PubMed、Scopus、谷歌学术、临床试验注册中心和ICTRP截至2021年2月的随机临床试验（RCT）和非RCT。评估了与安慰剂或无药物对照相比，接受IL-17抑制剂治疗患者的irAEs风险。报告了IL-17抑制剂在几个不同时间点的irAEs 的研究中，研究人员比较了报告irAEs的发生病例数目/100患者-年。根据药物剂量和类型进行亚组分析。

纳入13项研究，包括1848名接受IL-17抑制剂（司库奇尤单抗，依奇珠单抗，Bimekizumab和netakimab）治疗的AS患者和764名接受安慰剂的参与者。

IL-17抑制剂治疗组患者部分免疫功能相关AEs的风险明显高于安慰剂组，包括感染和侵袭（风险差值RD = 0.09，P=0.02）、鼻咽炎（RD = 0.04，P＜0.001）、机会性感染（RD = 0.01，P=0.04）和中性粒细胞减少（RD = 0.04，P=0.03）。

此外，Cochran Q检验结果显示，感染和侵袭（P＜0.001，RCTs）、上呼吸道感染（P＜0.001，非RCTs）、尿路感染（P＜0.001，非RCTs）和腹泻（P＜0.01，RCTs）等部分AEs发生随时间存在显著差异。

因此，在接受IL-17抑制剂治疗的患者中，最常见的免疫系统相关AEs是黏膜感染和机会性感染。

IL-17被抑制是双刃剑  只要管理好irAEs仍是AS理想药物

该项对1848名接受IL-17抑制剂（SEC、IXE、BIM和NTK）治疗的AS患者和764名接受安慰剂的参与者的Meta分析显示，IL-17抑制剂治疗患者一些与免疫功能相关AEs的风险显著高于安慰剂组，包括感染和浸染、鼻咽炎、机会性感染和中性粒细胞减少。

另外，对MEASURE-1项目的数据分析结果显示，尽管对司库奇尤单抗治疗的患者进行了监测和随访，但随着时间推移，一些AEs的发生存在显著差异，包括感染和侵袭、严重感染、上呼吸道感染、尿路感染、鼻咽炎、流感、腹泻、克罗恩病和中性粒细胞减少症。

IL-17家族成员是免疫系统的重要武器，有助于维持黏膜免疫功能的平衡。该细胞因子通过刺激防御素等抗菌肽的分泌，加强上皮细胞的黏附，发挥其对黏膜的保护作用。同时，随着细胞外病原体的入侵，或与上皮屏障共生失调，ILC3s和Th17细胞分泌大量IL-17，触发上皮细胞的宿主防御和组织修复。因此，靶向IL-17可能会增加特定细胞外病原体入侵黏膜屏障的感染风险。

在该项Meta分析中，与预期的一样，在接受IL-17抑制剂治疗的患者中，某些感染的风险明显更高。治疗组的总感染风险比安慰剂组高9%。然而，药物类型分析显示，这些影响与IXE的相关性大于SEC。此外，IL-17抑制剂组发生鼻咽炎的风险为4%，机会性感染（念珠菌病和疱疹感染）的风险高达1%。对这两个AEs的亚组分析显示，使用司库奇尤单抗与鼻咽炎风险更高相关，且剂量高于80 mg/kg时机会性感染风险可能更高。

此外，对MEASURE-1中360名参与者（包括研究期间至少使用单剂量司库奇尤单抗的所有患者）进行的分析显示，在研究52周内报告感染的病例数少于第104周和第156周。此外，在208周结束时，接受治疗的AS患者上呼吸道感染和流感的发病率高于前几周。在第5年腹泻和尿路感染风险高于前几年，鼻咽炎发病率在第5年最高。

虽然CRP是评估感染最重要的指标之一，但该项分析显示，接受治疗的AS患者（75和150 mg SEC）CRP水平明显较低，当然这与临床状况改善一致。IL-17可诱导IL-6的产生，IL-6是肝脏分泌急性期蛋白的主要刺激因素。因此，CRP水平较低可能更多是由于对其产生的刺激减少所致。因此，在监测IL-17抑制剂治疗患者感染是要考虑到上述几点，CRP和其他可能的急性期蛋白可能不是感染的良好指标，应更加谨慎判断。

IL-17的另一个重要活性是粒细胞生成（从人骨髓祖细胞分化为中性粒细胞）。该功能与G-CSF和干细胞因子表达增加有关。在宿主防御细胞外病原体的过程中，粒细胞生成至关重要。此外，中性粒细胞是先天性免疫对抗细胞外细菌的重要组成部分，其减少可导致严重感染。

该分析显示，接受IL-17抑制剂治疗的患者发生中性粒细胞减少症（1～4级）的风险比安慰剂组高4%，这证实了IL-17对粒细胞生成的影响。然而，依奇珠单抗的亚组分析表明，观察到的中性粒细胞减少与该药相关性，可能比其他IL-17抑制剂更强烈。因此，由于IL-17在黏膜防御和粒细胞生成中具有重要作用，所以靶向IL-17可能增加了黏膜被细胞外病原体和真菌感染的风险。

还应该注意的是，一些与黏膜免疫相关的常见疫苗中，IL-17抑制剂治疗的AS患者对疫苗接种的应答可能不同于健康人群。

总之，该项Meta分析显示，IL-17抑制剂治疗的AS患者可能存在黏膜和真菌感染的风险，包括上呼吸道感染、胃肠道疾病和念珠菌病。该分析结果对其他免疫疾病，如过敏（包括过敏和皮肤疾病）、恶性肿瘤和一些血液学疾病（如白细胞减少和血小板减少等）没有统计意义。虽然在亚组分析中观察到显著的RDs，但实际上应谨慎做出最终决定。首先一点，只对纳入的两三项研究进行分析，结果缺乏足够的可信度；此外，一些研究中AEs的数量较少，以及IL-17抑制剂的剂量不同，可能会导致结论的偏差。

根据本研究结果，可以说，IL-17抑制剂治疗的患者最常见的AEs可能是细菌和真菌感染，是由于对IL-17的直接抑制和该细胞因子下游效应降低。因此，由于这些生物药物具有良好的疗效，随着对AS患者更好管理感染和控制对中性粒细胞减少症，IL-17抑制剂有望成为有效、高效、完全安全的AS治疗药物。

（选题审校：田盼辉 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Inflammopharmacology. 2022 Apr;30（2）:435-451.
Immune-related adverse events（irAEs）in ankylosing spondylitis（AS）patients treated with interleukin（IL）-17 inhibitors: a systematic review and meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35188599/