残余胆固醇能够穿过动脉壁，沉积在内膜下，形成动脉粥样硬化斑块，导致缺血性卒中。2022年，发表在《Stroke》的一项研究再次证实，在普通人群中，残余胆固醇变异性大带来的危害，或不亚于残余胆固醇水平的升高。

残余胆固醇是缺血性卒中的罪魁之一 其变异性也有带来危害的嫌疑

血浆残余胆固醇正逐渐成为预测心脑血管疾病风险的一项新指标。该指标可能在一定程度上解释了接受他汀治疗个体，即使积极治疗使低密度脂蛋白（LDL）胆固醇达到目标值的情况下，还有显著的残余心血管事件风险。残余胆固醇指的是富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇，在禁食状态下由极低密度脂蛋白和中密度脂蛋白组成，在非禁食状态下由这两种脂蛋白和乳糜微粒残体组成。

哥本哈根普通人群研究和哥本哈根城市心脏研究已经报道，残余胆固醇浓度较高与缺血性卒中发病率增加存在相关性。相对于LDL胆固醇，残余脂蛋白的体积较大，在穿透动脉壁后很容易被困在动脉内膜中，胆固醇在内膜内沉积，导致动脉粥样硬化，最终导致缺血性卒中。

最近有报道称，就诊时的胆固醇变异性与将来的缺血性卒中风险相关，甚至超越胆固醇水平的影响。多项队列研究和随机研究的结果显示，长期随访期间总胆固醇、LDL胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的变异性，与整体卒中或缺血性卒中密切相关。鉴于此，残余胆固醇变异性也可能影响未来缺血性卒中的风险。

大型观察性研究：残余胆固醇变异性每增加1-SD 缺血性卒中风险增加9%

发表在《Stroke》的该研究，考察了普通人群残余胆固醇变异性在随后缺血性卒中发生中的作用。

对开滦研究队列中符合条件的参与者进行了一项事后分析，这些参与者在2006年～2010年期间进行了3次健康体检，基线时没有房颤、心肌梗死、卒中、癌症或使用降脂药物。随访至2017年年底。变异性使用独立于平均值的变异性、平均真实变异性和SD表示。使用Fine-Gray竞争风险模型，假设死亡为竞争风险，进行多变量分析，以估计亚风险比。

最终纳入38556名参与者。在中位随访7.0年后，1058人诊断为缺血性卒中。

在调整了年龄（时间段）、性别、吸烟状况、饮酒、体育活动、高血压、糖尿病、心血管疾病家族史、体重指数、估计肾小球滤过率、LDL胆固醇、HDL胆固醇、甘油三酯和残余胆固醇平均值后，对于独立于残余胆固醇平均值的变异性，与最低四分位数（四分位数1）组相比，最高四分位数（四分位数4）组与缺血性卒中风险增加相关（亚危险比1.27 [95% CI，1.06～1.53]）。

独立于残余胆固醇平均值的变异性每增加1-SD，缺血性卒中风险增加9%（亚危险比，1.09 [95% CI，1.03～1.16]）。使用平均真实变异性和SD作为变异性指标，这种相关性也很显著。

因此，在普通人群中，残余胆固醇变异性越大，缺血性卒中风险就越高。

甘油三酯变异性升高有危害 背后的真凶或是残余胆固醇变异性

在这项基于社区的大型观察性研究中，残余胆固醇估计值的高变异性与缺血性卒中的发生相关，无论包括平均残余胆固醇水平在内的可能混杂危险因素水平如何。亚组和敏感性分析支持主要结果，表明该研究的结果稳健。

该研究扩展了现有的文献，表明普通人群就诊期间残胆固醇水平波动，与缺血性卒中风险升高相关。

目前认为，血浆甘油三酯是残余胆固醇的标志物，因为残余胆固醇是富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇成分。对Treating to New Target研究的事后分析表明，甘油三酯变异性升高独立增加了冠心病患者的卒中风险。相反，之前虽Kailua研究进行的分析，并没有在普通人群中发现其与缺血性卒中的相关性。不同于胆固醇，甘油三酯不能降解，因此不会在动脉粥样硬化斑块中积聚。似乎残余胆固醇变异性更可能是一个因果因素。

尽管残余胆固醇变异性升高与缺血性卒中发生的机制，尚不清楚，但存在多种假说。

1、高残余胆固醇变异性可能导致动脉粥样硬化斑块成分的波动。具体而言，残余胆固醇水平的变异性可能会损害斑块的稳定性，导致斑块易于破裂，最终促使缺血性卒中风险增加。

2、残余胆固醇浓度的波动可能与脑血流量较低和较高的白质高强度负荷有关，类似于LDL胆固醇变异性的影响。

3、不同水平的残余胆固醇可能与其他增加心血管事件的多个生物学参数的波动平行。这一观察结果背后的机制，需要进一步研究。

该研究结果具有重要的临床意义。

首先，建立了普通人群中残留胆固醇变异性与缺血性卒中的纵向相关性，这可能为缺血性卒中残留风险的发病机制提供新的见解。

其次，残余胆固醇的变异性可能适用于普通人群的风险分层，以确定未被现有标志物捕获的残留缺血性卒中风险。

最后，残留胆固醇变异性似乎是一个新的标志物，可潜在作为治疗靶点。虽然目前还没有针对降低变异性的干预研究，但降低残余胆固醇水平的治疗策略可能有效降低变异性。他汀可显著降低残余脂蛋白胆固醇水平，并可能在一定程度对变异性有效。除了降低甘油三酯的作用外，贝特类药物可能对降低变异性也有作用。此外，高剂量的omega-3脂肪酸和新型药物，如针对载脂蛋白CIII和血管生成素样3的RNA抑制剂，有望显著降低残余胆固醇的变异性。

总之，残余胆固醇的变异性可能是缺血性卒中的一个重要的生物标志物和潜在治疗靶点。还需要进一步的研究来验证该发现，并考察降脂药物是否会影响残余胆固醇变异性及其与缺血性卒中的相关性。

（选题审校：程吟楚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Stroke. 2022 Jun;53(6):1934-1941.
Remnant Cholesterol Variability and Incident Ischemic Stroke in the General Population
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35543132/