β-受体阻滞剂是常用的降压药，大家都不陌生。陌生的是，其可引发或加重银屑病，即便是医务人员，恐怕也有很多人不知情。

2022年8月，法国学者发表在《Br J Clin Pharmacol》的一项研究提示，β-受体阻滞剂暴露后银屑病风险增加了9倍，提醒大家引起重视。

让人身心俱疲的银屑病 或与β-受体阻滞剂有千丝万缕的联系

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，任何年龄均可发病，且男女发病率没有差异。据估计，成年人银屑病的患病率为0.51%～11.43%，法国的患病率为5.17%。银屑病的病理生理机制复杂，包括表皮内稳态障碍（影响角质形成细胞的增殖和分化），以及免疫系统的异常激活。银屑病最常见的形式是斑块型银屑病，占所有病例的80%～90%。其特征是红色鳞状病变，边界清晰，通常对称，大小不一，相比邻近健康皮肤略微隆起。

严重形式包括脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和关节炎型银屑病。红皮病型银屑病是最严重的临床形式，是一种累及90%以上皮肤表面的泛发性银屑病，并伴有大量鳞屑。红皮病型银屑病可并发水电解质紊乱，危及生命。脓疱型银屑病以无菌海绵状脓疱为特征，可以是局部，也可以是全身。局限性脓疱型银屑病最常见的是掌跖脓疱型银屑病，可导致功能残疾（体力活动和行走困难）。

皮肤受累外可能伴有关节受累，称为关节炎型银屑病，这是一种炎性风湿病，外周关节受累比脊柱受累更常见。它也可能与肌腱止点的炎症有关。银屑病病变发生是由特定的遗传因素，以及各种环境刺激因素，如感染、压力和药物，共同作用所致。

β-受体阻滞剂是一类用于治疗多种疾病的药物。全身性β-受体阻滞剂是多种心血管疾病（冠心病、心衰、心律失常和高血压）药物治疗的基石，而局部用β-受体阻滞剂主要用于青光眼。β-受体阻滞剂分为选择性-β1（心脏选择性）或非选择性-β1（β1-和β2-AR拮抗剂，称为非心脏选择性β-受体阻滞剂）。

关于β-受体阻滞剂与银屑病的相关性，虽然有令人信服的病例报告，但流行病学研究的结果相互矛盾。

法国研究：β-受体阻滞剂暴露后 银屑病风险增加9倍

发表在《Br J Clin Pharmacol》的该研究，旨在使用法国药物警戒数据，考察β-受体阻滞剂暴露后出现的银屑病，并揭示可能的药物警戒信号。

提取法国国家药物警戒数据库（FPVD）中1985年～2019年记录的银屑病自发报告。对与β-受体阻滞剂暴露相关的报告进行回顾性、描述性分析。使用病例/非病例研究，评估银屑病风险与β-受体阻滞剂暴露的相关性。

在研究期间，FPVD中记录了225例β-受体阻滞剂暴露后的银屑病报告。涉及心脏选择性和非心脏选择性、局部和全身性β-受体阻滞剂。

β-受体阻滞剂治疗的适应症主要为高血压。平均发病时间为5个月，β-受体阻滞剂停药后，68%的患者结局良好。这些特征与文献报道一致。报告比值比（ROR）为8.95（95%置信区间 7.75～10.33）。

因此，该研究强调了统计学显著的比例失衡，可构成药物警戒信号。β-受体阻滞剂引起的银屑病风险是一种类效应。需要在β-受体阻滞剂暴露的第一年加强监测。

银屑病发病 最长可在β-受体阻滞剂治疗1年后发生

虽然银屑病是β-受体阻滞剂预料中的药物不良反应，但研究者认为，医疗领域人士对此基本一无所知。

β-受体阻滞剂主要用于管理高血压。银屑病的人口统计学特征（平均年龄65岁左右，无性别优势）与高血压流行病学数据一致。只有不到一半的银屑病报告是严重的。然而，银屑病对患者的生活质量有显著的负面影响。它与各种心理障碍相关，如尴尬、缺乏自尊、焦虑和抑郁增加。

银屑病有多种诱因，皮肤损伤的结局往往不可预测，因此银屑病发生与药物暴露的因果关系往往难以确定。研究者认为医源性银屑病很多未被报告。研究基于药物警戒数据库，漏报是主要局限性。据估计，94%的药物不良反应未向卫生部门报告。另一个主要偏倚为缺少信息。漏报和缺乏信息的偏倚是基于药物警戒数据库开展研究的固有局限性，但它们不会以任何方式干扰ROR的计算。

豚鼠实验首次表明，银屑病是β-受体阻滞剂的一个表现。不久之后，有报道称人使用β-受体阻滞剂后出现银屑病皮肤损伤。FPVD数据与文献报告数据一致。新发病例和恶化病例都会遇到，全身和局部β-受体阻滞剂都有涉及。银屑病皮损的开始发病时间可长达12个月。在新发病例中，β-受体阻滞剂停药皮肤会愈合。在银屑病恶化病例中，停药β-受体阻滞剂可带来部分缓解。在一些报告中，再次暴露时再次出现皮肤损伤。该研究中观察到的银屑病类型主要为斑块型银屑病和银屑病样皮疹，但也观察到脓疱型银屑炎和红皮型银屑症。银屑病样病变在大小、形状和解剖分布方面，不同于典型的银屑病病变。

锂摄入与银屑病密切相关，尽管这种现象的机制尚未阐明。研究者选择锂作为本病例/非病例研究的阳性对照，锂的ROR值有显著性，验证了研究者的方法。

在FPVD中，β-受体阻滞剂治疗者银屑病的报告频率是其他药物的9倍，这种异常比例的增加具有统计学意义，因此构成了药物警戒信号。系统性和局部性、心脏选择性和非心脏选择性β-受体阻滞剂均牵涉其中，表明存在类效应。

表皮上存在钙梯度，基底细胞的细胞内钙含量最低。向角质层移动，浓度逐渐增加。在角质形成细胞分化/增殖和炎症过程中，这种钙梯度起着至关重要的作用。β-受体阻滞剂诱发或加重银屑病的致病机制，尚未阐明。被认为最合理的假设涉及环磷酸腺苷（cAMP）途径。角质形成细胞和粒细胞表现出β2-ARs。使用BB后，这些受体被阻断，导致腺苷酸环化酶活化和细胞内cAMP水平下降。随着细胞内cAMP水平的降低，这导致细胞内钙水平降低。因此，表皮钙梯度被破坏，其后果包括角质形成细胞分化受损、角质形成细胞核增殖增强和促炎细胞因子释放增加。由于角质形成细胞不显示β1-ARs，因此银屑病可能与心脏选择性β-受体阻滞剂无关。然而，β1-AR选择性是相对的，并且随着剂量增加而丧失。

钙离子通道阻滞剂也可以通过抑制角质形成细胞中的钙通道，即L型电压门控钙通道和典型瞬时受体通道，破坏表皮钙梯度。因此，同时使用CCB和β-受体阻滞剂可能导致银屑病风险更高，尽管该研究数据不支持这一假设。

总之，需要进一步的大规模人群研究，来阐明β-受体阻滞剂暴露与银屑病风险可能的相关性。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：比值失衡法仅可以得到一个不良反应的信号，而无法得到因果推断和相关性，有待于后续基于人群的队列研究、病例对照研究等进一步阐明相关性。）

参考资料：
Br J Clin Pharmacol. 2022 Aug;88(8):3813-3818.
Psoriasis risk after beta-blocker exposure: Description of a pharmacovigilance signal
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35352377/