常见抗抑郁药通常需要几周才能显效，静脉注射氯胺酮可24小时内显效，快速消除抑郁症状，但是抑郁症状会很快卷土重来。

2022年9月，美国学者发表在《Am J Psychiatry》的一项随机临床试验显示，氯胺酮单次输注联合一种自动的积极自我联想，可1个月内不抑郁。

因难长期吃药抑郁症易卷土重来 起效迅速的氯胺酮和新技术带来希冀

抑郁症是最普遍、花费昂贵的心理疾病之一，疾病负担占比惊人。几十年来，虽然已有有效治疗，但缓解率低，复发率高，疾病流行率高居不下或还在增加，即便是最低要求的适当治疗，仅有12.7%的患者接受。

近年来，两个潜在突破点燃了希望，有望扭转这一致残性疾病临床治疗的局面。

首先，速效药物，尤其是静脉注射氯胺酮，有望在2～24小时内显著减轻症状，克服传统治疗反应迟缓（例如，延迟4～6周）、痛苦延长、不依从、未能满足紧迫的临床需求（例如自杀和其他精神危机）等缺点。

第二，干预越来越多地寻求利用现代技术，通过使用自动化、基于计算机的程序，包括通过直接调节情感处理模式以减少症状的机械化治疗，增加患者就诊机会、降低成本并将不良后果降到最低。该研究旨在结合这两种方法的优点，让其协同发挥作用。

氯胺酮具有快速的抗抑郁作用，有望突破抑郁症的治疗方式，但迄今为止，尚未正式进入临床。孤立的单次输注后快速消散抑郁的作用，但是对重复输注的安全性和可行性存在担忧，限制了氯胺酮的临床应用。虽然最近在了解氯胺酮的分子作用机制、制定策略以扩大这些药理作用方面取得了实质性进展，但转化为安全、有效、新颖的药物可能缓慢且不确定。

此外，长期的药物干预不太可能对每个患者都有益、可行和有吸引力。大多数患者（例如，高达91%参加药物试验的抑郁症患者）始终倾向于行为或行为/药物联合治疗，他们认为这种治疗将引入新的学习，解决核心问题，并带来持久的改变。由于患者停药以及社区中随访机会很少，所以长期维持抗抑郁药物治疗是个挑战。

最新研究：氯胺酮输注后积极自我联想 1个月内不抑郁

发表在《Am J Psychiatry》的该研究，测试了一种自动化、基于计算机的方法能否有效地利用增强神经可塑性来延长快速临床应答的持久性。

在双盲、平行臂设计中，共有154名患有难治性单相抑郁症的成年人（年龄18～60岁）被随机分至接受主动/主动治疗组合（氯胺酮+积极“自动联想训练”[ASAT]；N=53）或缺乏活性药物成分（生理盐水+积极ASAT；N=51）或活性行为成分（氯胺盐+假ASAT；N=50）的两个对照组之一。

在单次静脉注射氯胺酮（0.5 mg/kg，40分钟内）或惰性安慰剂（生理盐水）后的一天，通过计算机或假ASAT提供自动“评估性条件反射”训练（包括非积极或自我参照刺激的相同的计算机任务），积极ASAT以自我价值为目标，连续4天每天进行两次（8部分，每次≤20分钟）。

在主要（30天）研究期间，预先设定的主要结局测量指标为蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）的评分。

在输注氯胺酮后24小时迅速显著降低抑郁评分（按时间分组交互作用：标准化β[β]=-1.30，95%CI=-1.89，-0.70；t=-4.29，df=150）。

在意向治疗线性混合模型中，在30天研究期间，与生理盐水+ASAT组的抑郁评分相比，氯胺酮+ASAT组的抑郁评分保持显著且稳定的低水平（β=-0.61，95%CI=-0.95，-0.28；t=-3.62，df=148）。

相比之下，氯胺酮+假治疗后的抑郁评分显著增加，从24小时～30天呈线性增长，接近生理盐水+ASAT组中观察到的水平（按时间分组交互作用相对于生理盐水+ASAT组：β=0.015，95%CI=0.003，0.03；t=2.35，df=568）。

因此，服用氯胺酮后，训练积极的自我联想可以提供一种有效、低成本、便利、无创和高度传播的策略，以利用和延长氯胺酮的快速抗抑郁作用。

静注氯胺酮+积极自我联想 相得益彰

该研究发现，自动自我联想训练——一种新颖、低成本、全自动、无创、简短（8部分，每次≤20分钟）、基于计算机的干预，将单次氯胺酮输注的快速抗抑郁效果延长至至少30天。

在迄今为止这项氯胺酮的最大规模随机对照研究样本中，研究者复制了静脉注射氯胺酮对难治性抑郁症患者有快速抗抑郁作用这一公认的发现。氯胺酮输注似乎也打开了一个临床机会窗，能够有效地吸收积极的自我表现（这在ASAT后的内隐认知水平上很明显），防止随后的一个月内抑郁复发。在30天的随访期内，与氯胺酮+ASAT组相比，生理盐水+ASAT组在没有氯胺酮预处理的情况下接受相同的ASAT治疗，其症状有所升高。

值得注意的是，生理盐水+ASAT后的症状也稳定地低于预处理基线，这可能是由于ASAT过程的单独影响（ASAT过程可有效改变内隐认知），或是总体临床研究环境的持久、非特异性影响（如重复的抑郁评估和员工互动），或两者兼而有之。第二个比较组，在接受氯胺酮治疗后，再进行假ASAT治疗，当单次氯胺酮输注作为单独治疗，疗效快速下降，随后在接下来的几周内抑郁症状逐渐回归时，遵循预期轨迹。

据研究者所知，这是首个考察氯胺酮与行为干预配对的研究，行为干预包括无氯胺酮和无行为干预对照条件。同样，临床研究考察了广泛的假定协同治疗（例如，行为治疗与“精神塑造”或其他基于大脑的针对性治疗方法相结合，例如神经调节），但通常忽略了这两个关键的比较指标中的一个或另一个。

该设计为氯胺酮的急性起效和通过ASAT引入保护性学习的联合获益提供了关键的新证据，与患者的预处理基线症状和单独给药时的任一干预成分相关，提供了保守的疗效考察。然而，该设计无法提供联合干预（也不能单独提供每个干预成分）相对于完全不干预的影响。

抑郁症的全球负担极其沉重，预计在当前新冠肺炎疫情的背景下将继续增加。迫切需要新的治疗方法，特别是能够有效和大规模提供帮助的方法。如果目前的结果能够复制，这种新型的综合治疗可能会提供一种紧急缓解的方法，并通过安全、低成本、便利的技术有效地延长这种缓解。

除了全自动ASAT干预外，氯胺酮输注可能同样比许多替代品更易于接受，单独输注具有良好的安全性，在麻醉和亚麻醉应用中有广泛的医疗用途。需要做出更多努力，探索并利用快速诱导神经生物学状态（如增强神经可塑性），作为引入新的保护性学习的临床机会窗。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Am J Psychiatry. 2022 Sep 21;appiajp20220216.
A Novel, Brief, Fully Automated Intervention to Extend the Antidepressant Effect of a Single Ketamine Infusion: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36128684/