自闭症患儿被称为“星星的孩子”，他们就像天上的星星，在遥远而漆黑的夜空中独自闪烁着。有研究初步表明，注射甲钴胺可通过增强细胞氧化状态和/或甲基化能力，改善自闭症患者的临床状态。但是，注射剂使用不便。

2022年5月，斯洛伐克学者发表在《Nutrients》的一项研究表明，甲钴胺糖浆不仅依从性好，改善自闭症患者的临床和心理状况也不逊于注射剂。

氧化应激或是自闭症病因之一 肌注甲钴胺初显疗效

自闭症，也称为自闭症谱系障碍，是一种普遍存在的发育障碍，会导致社交技能和心理状态出现问题，导致个人正常融入社会出现问题，并给家庭带来严重的痛苦。

现在自闭症患病率估计值不太一致。最近的报告显示，全球自闭症的患病率为0.62%～0.70%，一项大规模研究则显示，自闭症患病率为1%～2%，且发病率仍在继续上升。自闭症的流行病学不受区域、种族/文化或社会经济因素的强烈影响，但受到此病影响的男性是女性的2～5倍。

自闭症通常在童年确诊，基于受影响个体与其父母、兄弟姐妹和其他儿童的人际关系的建立延迟。到3岁时，通常会有两个主要领域出现缺陷，即社交/社交互动和兴趣受限/重复。患者的临床表现可能有所不同，包括症状、频率和严重程度。

过去几十年的研究揭示，自闭症发病机制极端复杂，既有复杂的遗传基础，涉及多个脑区和不同神经递质系统，也包括各种产前和围产期风险因素。尽管在遗传学、神经生物学和对环境因素的认识方面取得了重大进展，但导致自闭症发生的分子机制仍不清楚。因此，即使已经建议进行一些行为和教育项目来治疗自闭症，仍无法治愈。唯一可用的药物治疗方法旨在减轻相关症状，促进融入社会。

最近的研究表明，氧化应激可能在自闭症的发病中起作用，是由于活性氧的产生和消除的不平衡所致。谷胱甘肽（GSH）是大脑中主要的抗氧化剂，在自闭症患者中其水平降低。因此，改变谷胱甘肽氧化还原状态（GSH/氧化谷胱甘酮（GSSG））或是一种可能的治疗方法。此外，据报道，一些增加谷胱甘肽水平的药物可以改善自闭症患者的状况。

甲钴胺被认为对氧化还原状态有影响，从而影响自闭症的临床症状。事实上，一些研究表明，自闭症儿童每周肌肉注射甲钴胺3次/周，单独或联合口服低剂量叶酸2次/日，为期8～12周，血浆GSH和GSH/GSSG浓度升高。此外，观察到一些患者临床改善。

最新研究：大剂量甲钴胺糖浆 可改善自闭症的临床和心理状态

发表在《Nutrients》的该研究，考察了以甲钴胺糖浆的形式治疗自闭症的有效性。

自闭症儿童和年轻成人（n=25）每日服用500µg的甲钴胺，共200天。父母和心理学家评估临床和心理状态，在治疗前、治疗第100天和第200天测定血浆中还原型和氧化型谷胱甘肽、维生素B12、同型半胱氨酸和半胱氨酸水平。

患者报告依从性良好。甲钴胺治疗逐渐改善了总体临床和心理状况，在社会领域影响最大，其次是认知、行为和沟通特征。

临床和心理状态的变化与还原型谷胱甘肽水平和还原型/氧化型谷胱甘蛋白比例的变化密切相关。

因此，自闭症患者给予大剂量的糖浆形式甲钴胺，可改善临床和心理状态，可能是由于氧化状态的改善。

注射剂使用不便 甲钴胺糖浆依从性好且疗效不差

既往研究已经在自闭症谱系障碍患者中对甲钴胺进行了测试，报告了积极效果。然而，在这些研究中，甲钴胺是作为一种注射剂使用，每周两次，这对患者和他们的父母来说是一种挑战，并且需要为就医做好后勤安排。

该研究为自闭症患者引入了一种新型形式的甲钴胺，患者报告依从性很好，没有出现拒绝服药的情况，且非常渴望接受给药，这消除了患者和其父母的压力。此外，糖浆形式可以在家中服用，因此无需经常去看医生。

既往研究表明，皮下注射甲钴胺可以改善临床医生评定的自闭症症状。目前还没有公开的关于口服甲钴胺的研究，可能是由于自闭症患者使用甲钴胺较为复杂，以及生物利用度有限。既往一项研究报告，单次口服剂量500µg，仅可吸收9.7µg钴胺素，仅占剂量的1.9%。钴胺素（维生素B12）在胃肠道的吸收几乎完全取决于内在因素。一旦内在因素的容量已经满了，约为1～2µg的剂量，之后吸收会急剧降低。

对恶性贫血或胃十二指肠切除患者进行的研究表明，是通过被动扩散实现了少量吸收，约占总吸收的1.2%。因此，足够高剂量的口服维生素B12可以提供足够多的吸收。事实上，已经证明，口服高剂量维生素B12（即1000～2000µg）后的血液学和神经反应与肠外给药相当。

该研究首次报告，口服大剂量甲钴胺对自闭症谱系障碍患者有获益，这与既往对皮下注射的描述相一致。以500µg/日的剂量补充甲钴胺，可使维生素B12血浆水平提高1.5倍。患者的总体临床和心理总评分与维生素B12水平相关，并随着治疗期的延长而改善。

同样，在整个治疗过程中，改善特征的数量也增加。在临床、社会和行为类别中，那些与他人互动的特征改变最大，包括动机和适当使用言语、理解简单信息和对他人反馈信息、尊重沟通伙伴、合作游戏和对身体接触的兴趣。

在研究过程中，研究者观察到，3名参与者甲钴胺治疗消除了夜间遗尿症，其中至少1名患者因治疗而实现了这一目标。一名18岁男性服用甲钴胺后，6周内夜间遗尿症逐渐消失。中断治疗尿床再次出现，但频率较低。根据患者心理和行为特征的变化，特别是对社交和家庭环境的兴趣增加，有观点认为这种现象的原因是对膀胱充满的认识增加。事实上，在该研究的较大群体中，观察到对环境刺激的兴趣和反应显著增强。

维生素B12被认为是一种无毒化合物，欧洲食品安全局和美国食品和营养委员会没有为其设定可容忍的最高摄入水平。在口服大剂量甲钴胺的情况下，没有发现严重的副作用。

研究者观察到，一些患者在治疗开始后4～6周的心理和行为特征稍差，但他们不需要停止治疗。每周两次皮下注射甲钴胺（75µg/kg）和每日两次口服亚叶酸400µg/kg后，也有类似的观察报告。

总之，糖浆形式的甲钴胺能够在家中舒适地服用，并显示出良好的患者依从性。自闭症患者补充甲钴胺200天，改善了临床状态，对社交的影响最大。临床变化与氧化还原状态测量密切相关。研究期间观察到不良反应的发生率相对较低。该研究结果表明，糖浆甲钴胺补充剂是自闭症患者的潜在干预。

（选题审校：田盼辉 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Nutrients. 2022 May 12;14(10):2035.
Improvement of the Clinical and Psychological Profile of Patients with Autism after Methylcobalamin Syrup Administration
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35631176/