降压药，晚上吃还是早晨吃更好，一直存在争议。2022年10月，英国学者发表在《Lancet》的TIME研究却指出，晚上吃药与早晨吃药的心血管结局相似。

服用降压药晨起还是晚上 争议不休

高血压是全球范围内心血管疾病的关键危险因素。充分控制血压可降低主要心血管事件风险，包括卒中、缺血性心脏病和心血管死亡。支持抗降压治疗对心血管有益的临床试验，主要为常规早晨给药。

当使用24小时动态监测测量血压时，正常血压表现出昼夜节律，晚上睡眠时血压较低（称为下降），随后在早晨血压升高或激增。如果血压没有典型的昼夜变化，如降低、逆转或极端下降模式，以及昼夜血压比高，不良心血管结局风险则增加。此外，心血管事件与早晨血压飙升存在时间相关性。相比早晨给药，晚上给药或可更有效地使昼夜节律正常化，降低24小时血压，预防高血压的长期心血管后遗症。

2005年的一项研究比较了早晨醒后和睡前给予单一降压药物的作用，报告称睡前给药可恢复晚上血压下降状态。然而，HARMONY研究报告，无论是24小时动态血压还是诊室测量血压，早晨给药与晚上给药没有差异。

最近的一项系统评价只确定了两项完成的比较了成人高血压患者早晨和晚上服用降压药物对心血管结局影响的随机研究：MAPEC研究和随后来自同一研究小组规模更大的研究——Hygia Chronotherapy研究。两项研究都报告，与早晨治疗相比，睡前治疗降低了所有主要心血管事件。许多人认为，这些研究中的效应量大得令人难以置信。此外，关于睡前给药相关夜间血压过度降低的潜在危害（如跌倒、青光眼和脑血管事件）的证据不足。给药时间也可能影响药物依从性。虽然以前的研究发现晚上给药通常与依从性较差相关，但晚上给药的便利可能会提高某些患者的依从性。

关于晚上给药的相对利弊一直存在争议，而且争议持续存在，一些研究人员认为，Hygia Chronotherapy研究可能不是真正的随机对照研究。

TIME研究：晚上给药与早晨给药 心血管结局无差异

发表在《Lancet》的早间与晚间治疗（TIME）研究，在常规服用降压药物的高血压患者中，考察与早晨给药相比，晚间给药能否改善主要心血管结局。

TIME研究是在英国进行的一项前瞻性、实效性、去中心化、平行组研究，招募了至少服用一种降压药物的成人（年龄≥18岁）高血压患者。符合条件的参与者被随机分配（1:1），无限制、分层或最小化，在早晨（6时～10时）或晚上（20时～零时）服用所有常用的降压药物。随访血管死亡、因非致死性心肌梗死或非致死性卒中住院组成的主要复合终点。主要终点为意向治疗人群（即所有随机分配到治疗组的参与者）中首次事件发生的时间。对所有提交了至少一份随访问卷的参与者进行了安全性评估。

2011年12月17日～2018年6月5日，筛选了24610名个体，21104名个体被随机分配到晚上（n=10503）或早晨（n=10601）给药组。

入组平均年龄为65.1岁（SD 9.3）；12136名（57.5%）参与者为男性；8968名（42.5%）为女性；19101例（90.5%）为白人；98名（0.5%）是黑人、非洲人、加勒比人或英国黑人（1637名[7.8%]参与者未报告种族）；2725人（13.0%）以前有心血管疾病。

截至研究随访结束（2021年3月31日），中位随访时间为5.2年（IQR 4.9～5.7），10503名晚上治疗的参与者中有529名（5.0%）退出随访，10601名早晨治疗的参与者中有318名（3.0%）退出随访。

分配到晚上治疗的参与者中，362人（3.4%）发生主要终点事件（每100患者-年0.69次事件[95% CI 0.62～0.76]），分配给早晨治疗的参与者则为390人（3.7%）（每100患者-年0.72次事件[95% CI 0.65～0.79]）；未调整风险比为0.95[95% CI 0.83～1.10]；p=0.53）。没有发现任何安全性问题。

结果显示，就主要心血管结局而言，晚上给药与早晨给药并无差异。可以建议患者在方便的时间服用常规降压药物，以尽量减少不良影响。

选择最适合自己的时间服药即可

夜间高血压是高血压患者不良预后的一个重要预测因素，这导致了在夜间服用降压药物可能改善心血管结局的假说。这个问题一直存在争议并引起了激烈的讨论。本研究有足够的统计学可以说明晚上给药较早晨给药的心血管临床获益，然而我们没有发现相关获益。就主要心血管结局或死亡率而言，与早晨给药相比，晚上给药没有优势。

TIME是一项大规模的实用性研究，因此研究结果可能反映了如果将常规治疗的患者分配到晚上或早晨给药会发生什么。所有研究参与者都精通信息技术，并能使用互联网。作为自愿参与临床试验的人群，他们也可能对自己的健康感兴趣，并比一般人群表现出更多积极健康行为，这一点可以从相对较低的吸烟率中看出。然而，研究人群的基线特征显示的合并症发生率，与英国先前的一项基于人群研究的高血压患者相似。该研究的总体主要事件发生率低于预期，这可能是由于健康参与者的影响，但也可能反映了普通人群心血管事件发生率的下降。

家庭血压仪测量的血压显示随机给药组之间存在显著但微小的差异。降压治疗方案是由他们通常的治疗临床医生为参与者开出的，因此，有理由相信治疗方案的选择没有受到参与试验的影响。因此，这些研究结果表明，在英国常规治疗中，大多数降压药物并不能24小时均匀地降低血压。

由于事件累积是非线性的，此外分批接收相关数据，因此很难预测具有主要结局事件的参与者达到目标人数的日期。基于此，再加上在新冠肺炎疫情给NHS带来压力期间，从NHS获取关联数据的延迟和难以获取NHS临床记录，意味着累计终点数量超过了统计所需的最低数量。主要结局的95% CI排除了超过17%的获益。此外，研究人员仅计算主结局的终点目标；因此，亚组和次要结局的比较可能不足以发现给药时间之间有临床意义的差异。

此前已经公布过，年龄较大的参与者、有高血压家族史的人、服用更多降压物的人，以及那些较少的社会贫困的人更有可能进行家庭血压测量，而那些体重指数（BMI）较高的人和吸烟的人则不太可能进行家庭血压测量。因此，家庭血压数据不一定完全代表TIME研究中的随机人群。

对给药时间不依从的差异，也可能影响该研究的结果，但没有理由相信该研究中的整体药物不依从性与其他研究中观察到的不同。因为大多数参与者在参与研究之前都在早上服用降压药物，所以那些被分配到晚上给药的人不太可能在整个研究期间始终遵守分配给他们的服用时间。观察到的曾报告不坚持分配的给药时间的参与者数量与最终坚持状态的差异，反映了一些参与者在给药时间上一定程度上来回切换。不过，得知TIME研究独立数据监测委员会审查研究数据安全且建议TIME研究继续进行后，这些参与者中的许多人很快恢复了早晨给药（数据未显示）。

总之，在这项反映常规治疗的实用研究中，与早晨给药相比，晚上给降压药并不能改善血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中住院组成的主要复合终点。晚上服药没有害处，但与早晨服药相比却也没有额外的益处。因此，建议患者不需改变降压药物的给药时间，而可以选择最适合自己的时间服用药物，因为给药时间对心血管结局没有影响。。

（选题审校：何娜 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet. 2022 Oct 22;400(10361):1417-1425.
Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK （TIME study）: a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36240838/