2023年1月，发表在《Lancet Diabetes Endocrinol》的一项对观察性数据和大型随机对照研究的全基因组分析，进行了GLP-1受体激动剂的药物基因组学研究。

背景：在治疗2型糖尿病方面，GLP-1受体激动剂能降低血糖浓度、体重，并对心血管有获益。GLP-1受体激动剂的疗效和副作用因人而异。对这种个体间变异的人类药物基因组学研究既能提供对药物作用的生物学见解，又能提供生物标志物以指导临床决策。因此，本研究旨在确定与GLP-1受体激动剂治疗的血糖应答有关的基因变异。

方法：在这项全基因组分析中，纳入4项前瞻性观察性队列研究（DIRECT、PRIBA、PROMASTER和GoDARTS）以及2项随机临床研究（3期HARMONY和AWARD）中基线为HbA1c 7%或更高（53 mmol/mol）使用GLP-1受体激动剂的2型糖尿病成人（≥18岁）。主要终点指标是开始使用GLP-1受体激动剂后6个月的HbA1c降低。评估了GLP1R的变异，然后做了全基因组关联研究和基于基因的负担检测。

结果：本分析纳入4571例成人，其中3339例（73%）为欧洲白人，449例（10%）为西班牙裔，312例（7%）为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，471例（10%）为其他，约2140例（47%）为女性。GLP-1受体激动剂治疗后HbA1c降低的变化与GLP1R中的rs6923761G→A（Gly168Ser）有关（0.08%[95%CI 0.04～0.12]或每份丝氨酸的HbA1c降低0.9 mmol/mol，P=6.0 × 10-5）以及ARRB1中的低频变体（最佳序列核关联测试P=6.7 × 10-8）相关，后者主要由rs140226575G→A驱动（Thr370Met；0.25% [SE 0.06] 或每份蛋氨酸的HbA1c降低超2.7 mmol/mol  [SE 0.7]，P=5.2 × 10−6）。在西班牙裔和美洲印第安人或阿拉斯加原住民人群中，ARRB1 Thr370Met的效应值相似，他们的这种变体频率（6%～11%）高于欧洲白人人群。将这两个基因结合起来，发现有4%的人群HbA1c的下降幅度比9%应答较差的人群的大30%。

阐释：这项GLP-1受体激动剂的全基因组药物基因组学研究提供了新的生物学和临床见解。临床上，当基因型在处方时常规可用，具有ARRB1变异的个体可能会受益于早期开始使用GLP-1受体激动剂。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jan;11(1):33-41.
Pharmacogenomics of GLP-1 receptor agonists: a genome-wide analysis of observational data and large randomised controlled trials
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36528349/