骨质疏松症和糖尿病均为老年人常见病，且常相伴出现。研究提示，糖尿病可让骨质疏松症雪上加霜。

2023年2月，发表在《Osteoporos Int》的一项荟萃分析显示，双膦酸盐（BP）可能有一箭双雕之效，治疗骨质疏松的同时预防糖尿病的发生。

糖尿病能让骨质疏松老人雪上加霜 BPs可能一箭双雕

骨质疏松症是一种代谢性骨病，其特征是骨密度和骨强度降低，骨折和随后残疾和死亡风险增加，尤其是老年人。随着全球老龄人口的不断增加，骨质疏松症给医疗保健系统和社会带来巨大负担。

糖尿病是老年人的另一种主要疾病，也是发病和死亡的主要原因。糖尿病会损害骨骼健康，增加骨骼脆性，导致骨折风险更高，与骨量无关。既往研究表明，血糖控制不佳可能导致骨折风险更高，特别是对于原本就易于骨折的骨质疏松患者。因此，确定骨质疏松患者预防糖尿病和改善血糖控制策略，是一个关键临床问题。

目前认为骨是内分泌器官，骨源性因子可调节能量稳态和改变胰岛素敏感性。BPs是一种骨吸收抑制剂，是世界范围内广泛应用的一线抗骨质疏松药物。最新的证据表明，BPs可能同时影响骨代谢和糖代谢。骨桥蛋白和骨钙素是两种参与骨和糖代谢的主要骨因子，前者损害胰岛素敏感性，给予BPs后在细胞中下调。相反，骨钙素改善胰岛素敏感性，但随着BPs使用骨钙素而减少。由于BPs对这两种骨因子的作用相反，所以BPs对血糖稳态的整体影响，仍有待确定。

之前的一篇综述在没有进行系统检索或定量合成的情况下，探讨了抗骨质疏松症药物对糖代谢的影响，关于BPs对糖尿病发生和血糖控制的影响，提供的证据不一致。多项研究表明，使用BPs者患糖尿病风险较低，血糖控制更好。然而，其他研究的结果并不一致。

最新系统评价：服用BPs者 糖尿病风险减少23%

由于近期有新的研究证据不断出现，发表在《Osteoporos Int》的这项荟萃分析，评估了（1）在非糖尿病成年人中，与未使用BPs相比，使用BPs对糖尿病发生风险的影响；（2）在无论其糖尿病状况如何的成年人中，与不使用BPs相比，使用BPs对血糖控制（空腹血糖[FBG]或糖化血红蛋白[HbA1c]）的影响。

检索MEDLINE、Embase和Cochrane图书馆自建库至2022年2月15日的相关文献。

纳入了7项关于糖尿病风险的研究（n = 1233844），包括2项RCT的事后分析和5项观察性研究。

与对照组相比，BPs与糖尿病风险显著降低相关（RR = 0.77；P = 0.002）。然而，在RCTs事后分析亚组中，该相关性不显著（RR = 0.93； P = 0.576）。

此外，纳入了3项（n = 4906）关于FBG研究和1项（n = 60）关于HbA1c研究。观察到BPs与FBG（WMD =-0.61 mg/dL；P = 0.567）和HbA1c （WMD =-0.11%；P = 0.083）变化无显著相关性。

因此，结果显示，服用BPs者发生糖尿病的风险可能比不服用BPs者更低。然而，由于研究之间的高度异质性，以及RCT事后分析和观察性研究结果不一，需要进一步开展严格的RCT来确定这些结果是否具有因果关系。

为骨质疏松症患者选择治疗 可考虑BPs的这一优势

BPs使用、糖尿病发病和血糖控制之间的确切机制，尚不清楚。在本研究中，研究人员提出了一些可能的潜在机制。最近的研究表明，BPs除了抗骨吸收作用，与多种影响能量代谢的激素有关，如骨钙素和骨桥蛋白。一方面，最初被认为，BPs可破坏糖稳态，因为其降低了骨转率，从而降低了骨钙素水平，而骨钙素则可增强胰岛素生成和敏感性。但最新证据表明，接受BPs的患者血清骨钙素水平变化与血糖或胰岛素的变化无关。

Liu等人在一项为期4年的观察性研究中注意到，骨转换率与糖尿病发病呈U型相关。他们提出，尽管骨骼可能通过增加骨转换率来应对血糖失调，但这种代偿作用最终会耗尽，增加糖尿病的风险。在这种情况下，BPs可能有助于冷却过度激活的骨吸收，并有助于维持血糖稳态。此外，U型相关性独立于骨钙素水平；因此，可能有其他骨因子介导血糖调节。

另一方面，骨桥蛋白是一种调节骨迁移、粘连和再吸收的自分泌细胞因子。骨桥蛋白还能促进胰岛素抵抗、胆固醇形成和炎症，影响糖异生。目前的证据表明，BPs可以下调骨桥蛋白的表达，并可能改善血糖稳态。需要更多的研究来评估骨钙素、骨桥蛋白和其他骨因子对BPs使用者糖尿病风险和血糖控制的实际影响。

本荟萃分析表明，与对照组相比，使用BP的受试者发生糖尿病的风险显著降低。进一步使用trimand-fll方法对发表偏倚进行调整的敏感性分析表明，BP使用者发生糖尿病的相对风险降低了31% （RR=0.69，P＜0.001），这比主要分析中观察到的效应量还要大（RR=0.77，P=0.002）。因此，关于BP降低糖尿病风险的结论，不会受到这种潜在发表偏倚的影响。

考虑到在观察性研究亚组中，糖尿病风险较低与使用BP显著相关，但在RCT的事后分析亚组中不显著，因此断定，观察性研究中可能存在混杂效应。一个可能的混杂来源是对合并症的调整不充分，因为在两项研究中没有控制高血压，在3项研究中没有控制BMI。此外，可能还有其他未知或未测量的混杂因素，如维生素D补充剂，其在减少糖病尿发病方面的潜在作用尚不确定，并且在所有研究中都没有控制。因此，应谨慎解释结果，根据目前的证据不能得出明确的结论。需要进一步的高质量前瞻性研究，特别是主要关注糖尿病风险的RCT。

与对照组相比，BP使用者的FBG和HbA1c水平没有显著统计学变化。唯一的RCT发现，FBG和HbA1c水平没有显著变化，与RCT事后分析一致，后者发现BPs对糖尿病的影响很小。值得注意的是，有人在针对糖尿病患者进行的研究中观察到FBG和HbA1c水平有下降的趋势，这意味着BPs对血糖控制的影响可能只存在于血糖稳态受损的患者中。目前的荟萃分析不能排除BPs在血糖稳态受损或糖尿病患者中潜在具有血糖控制益处。这值得在未来高质量、大规模的研究中进一步探究。另外，BPs对胰岛素敏感性的潜在影响，未来也应进一步研究。

该研究结果提示，临床医生在为骨质疏松症患者选择治疗策略时，尤其是糖尿病高风险的患者，可以考虑BPs可能存在减少糖尿病发生这一优势。

总之，虽然目前的结果表明，使用BPs的参与者患糖尿病的风险较低。数据综合结果表明，糖尿病发病风险总体降低23%。但由于RCT事后分析亚组结果不显著性，以及观察性研究间存在高度异质性，因此需要进一步开展RCT来确定BPs与糖尿病发病风险或血糖控制的因果关系。

（选题审校：门鹏 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Osteoporos Int. 2023 Feb;34(2):387-397.
Association of bisphosphonates with diabetes risk and glycemic control: a meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36464699/