双重抗血小板治疗（DAPT）是急性冠状动脉综合征（ACS）患者管理的基石。管理ACS，不仅要考虑血栓风险，随着时间的推移还要考虑出血风险。强效P2Y12抑制剂降阶梯治疗是一个很有吸引力的概念，可以平衡经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的缺血和出血风险。

2023年4月，发表在《Eur Heart J》一项个体患者数据荟萃分析显示，基于DAPT的降阶梯治疗，或能带来缺血和出血双获益。

随着时间的推移 DAPT需平衡血栓和出血风险

由阿司匹林和强效P2Y12抑制剂组成的DAPT，是ACS患者PCI后的标准治疗策略。在PCI后的第1年内，抑制血小板以减少血栓并发症至关重要，尤其是对于ACS等血栓风险高的患者。尽管强效P2Y12抑制剂已被证明对减少缺血性结局有获益，但其可增加出血风险。因为出血并发症与更高的死亡率和发病率有关，所以，这些患者的出血并发症非良性。急性期后，当血栓风险显著降低时，出血风险的增加尤其会超过血栓风险。

已经研究了各种抗血小板策略，通过考虑血栓和出血风险随时间的变化并平衡相对获益来减少不良结局。其中，DAPT降阶梯治疗，即口服P2Y12抑制剂从更强效的药物切换至较弱的药物，可能是一种有前途的方法，并已在各种研究中进行评估。这种降阶梯治疗策略，已被纳入最新指南中。

既往对随机临床研究（RCT）的研究水平荟萃分析已报道了降阶梯治疗策略的结果。然而，这些分析集中在异质性很大的策略上，将结果推至个体策略有很大限制。由于研究水平分析的固有局限性，研究人员无法解释降阶梯治疗的时间依赖性风险，也无法评估不同研究结果之间的异质性。由于缺乏患者层面的数据，无法评估与安全性和疗效结果相关的各种特征，包括个体缺血性和出血风险状况。个体数据的可获取性，将允许调查这些因素与降阶梯治疗不良事件的相关性，并确定哪些因素可以从降阶梯治疗中获益最大。

基于DAPT的降阶梯治疗 能降低缺血和出血事件

发表在《Eur Heart J》的该项个体患者数据荟萃分析，比较ACS患者的降阶梯vs标准DAPT的效果。

检索PubMed、Embase和Cochrane等电子数据库，以确定ACS患者PCI后降阶梯vs标准DAPT的RCT。从相关研究中收集个体患者水平的数据。

感兴趣的主要复合终点指标是PCI后1年的缺血性复合终点（心脏死亡、心梗和脑血管事件的复合）和出血终点（任何出血）。

分析了4项RCTs（TROPICAL-ACS、POPular Genetics、HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS和TALOS-AMI研究），包括10133名患者。

降阶梯治疗组患者的缺血性终点事件显著低于标准治疗组患者（2.3%vs3.0%，风险比[HR]0.761，95% CI 0.597～0.972，对数秩P=0.029）。降阶梯治疗组的出血事件也显著降低（6.5% vs 9.1%，HR 0.701，95% CI 0.606～0.811， P＜0.001）。在全因死亡和主要出血事件方面，未观察到显著的组间差异。

亚组分析显示，与指导性的降阶梯治疗相比，非指导性的降阶梯治疗对出血终点减少的影响显著更大（相互作用P=0.007）；缺血性终点，组间无差异。

由此，研究者认为，基于DAPT的降阶梯治疗与降低缺血性和出血终点指标有关。与有指导的降阶梯治疗策略相比，非指导降阶梯治疗的出血终点减少更为突出。

须考虑降阶梯治疗时机

降阶梯治疗的概念是基于PCI后缺血和出血风险随时间变化的假设。PCI术后紧接着发生血栓的风险最大。然而，随着患者和病变的稳定，血栓风险会迅速降低。

多项RCT显示出有希望的结果，支持降阶梯治疗策略，这种策略在临床实践中被普遍采用。因此，最新的指南支持降阶梯治疗。指南指出，降阶梯可以被视为一种替代的DAPT策略，尤其是对于被认为不适合强效血小板抑制的ACS患者。

根据降阶梯治疗的概念，其似乎仅降低出血并发症，并可能对缺血性终点产生不利影响。然而，既往随机对照研究并没有表明降阶梯治疗策略对缺血性风险有有害影响，不过由于缺血性终点的定义不同，全面评估降阶梯治疗的真正影响很困难。在目前的分析中，为了评估血小板中心缺血性终点的影响，研究人员将缺血性终点定义为心脏死亡、心梗和脑血管事件的复合终点指标。结果表明，降阶梯治疗与血小板中心缺血性终点的风险显著降低有关。

出血和缺血性终点事件的减少，理论上看似违反直觉，但这种现象在其他研究中同样观察到。这可以有几种解释。首先，那些出现出血事件的人对抗血小板药物的依从性可能不佳，导致缺血性终点事件增加。其次，各种临床因素（如老年和慢性肾病）可增加缺血性和出血风险，因此有这些风险因素的患者处于各种不良事件风险中。对这些患者进行细致的治疗可以减少缺血性和出血性事件。第三，根据定义，心脏死亡是一种缺血性终点，可能源于出血并发症。因此，降低出血风险可能与减少心脏死亡事件有关。

在亚组分析中，不同亚组之间的治疗效果是一致的，没有显著的相互作用。然而，与指导性的DAPT降阶梯治疗相比，非指导性的通用DAPT降阶梯治疗对出血风险降低的影响显著更大。这可能是因为在指导性研究中，接受这种治疗的患者的出血减少获益，被那些被认为氯吡格雷应答不佳并继续接受强效P2Y12抑制剂的患者所抵消。此外，由于两项降阶梯治疗研究都是在缺血性风险较低的亚洲人群中进行的，因此更好的疗效需要谨慎解读，不能将其外推至其他种族或缺血性风险较高的人群中。

此外，在解释结果时应考虑降阶梯治疗的时机。对于指导性的降阶梯治疗研究，降阶梯治疗的时机为PCI后48小时（POPular Genetics）和PCI后2周（TROPICAL-ACS），而非指导性降阶梯治疗研究的降阶梯治疗时机均为PCI后1个月（HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS，TALOS-AMI）。尽管亚组分析显示，指导性vs非指导性的降阶梯治疗与缺血性终点之间没有显著的相互作用，但早期非指导性的降阶梯治疗可能是有害的，尤其是在当缺血性高风险持续存在的ACS后早期。有趣的是，与从普拉格雷向氯吡格雷的降阶梯治疗相比，从替格瑞洛向氯吡格雷降阶梯治疗时，降阶梯治疗降低出血风险的数值更大。这一观察结果与既往的一项研究结果一致，既往研究表明，与替格瑞洛相比，普拉格雷出血风险更低。

尽管在缺血性终点方面，指导性和非指导性降阶梯治疗相似，但指导性方法对于特定患者的显著改善可以带来更好的临床结局。特别是，如果在缺血性风险较高的患者中考虑早期降阶梯治疗，则非指导性降阶梯治疗具有增加缺血性不良事件风险的潜在风险。既往的一项研究表明，将临床风险因素与基因分型相结合可以预测治疗中的高血小板反应性，这可用于提高选择患者进行指导性降阶梯治疗的准确性。

（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Heart J. 2023 Apr 17;44(15):1360-1370.
Dual antiplatelet therapy de-escalation in acute coronary syndrome: an individual patient meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36883613/