他汀类药物除了具有降脂作用外，还具有多效性，因此引起了人们的极大兴趣。这些多效性效应中的许多主要归因于Rho鸟苷三磷酸酶（Rho-GTPases）蛋白。2023年10月，发表在《Neurology》的一项孟德尔随机化研究，探讨了血脂和他汀干预对多发性硬化症（MS）风险和严重程度的影响。

目的：本研究旨在从遗传学角度研究脂质和他汀类药物干预对MS风险和严重程度的作用。

方法：使用两样本的孟德尔随机化（MR）研究（1）遗传模拟他汀类药物的胆固醇依赖性（通过低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和胆固醇生物合成途径）和胆固醇非依赖性（通过Rho-GTPases）效应对MS风险和MS严重程度的因果作用，（2）脂质（高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]和甘油三酯[TG]）水平与MS风险和严重程度之间的因果关系，以及（3）脂质组分与MS风险之间的反向因果关系。使用来自全球脂质遗传学联盟（GLGC）、eQTLGen联盟和国际MS遗传学联盟（IMSGC）的脂质、表达数量性状基因座和MS的汇总统计数据（GLGC：n=188577；eQTLGen：n=31684；IMSGC（MS风险）：n=41505；IMSGC（MS严重程度）：n=7069）。

结果：使用逆方差加权方法的MR结果表明，遗传预测的RAC2，一种胆固醇非依赖性途径的成员（OR 0.86[95%CI 0.78～0.95]，p值3.80E-03），与降低MS风险相关。没有发现LDL-C和胆固醇生物合成途径成员对MS风险的因果作用的证据。MR结果还显示，终身高HDL-C（OR 1.14[95%CI 1.04～1.26]，p值7.94E-03）会增加MS风险，但TG不会。此外，没有发现脂质和基因模拟他汀类药物对MS严重程度的因果作用的证据。没有证据表明MS风险和脂质之间存在反向的因果关系。

讨论：这项研究的证据表明RAC2是MS风险的一个遗传修饰因子。由于RAC2已被报道介导他汀类药物的一些多效性作用，研究者认为他汀类药物可能通过胆固醇非依赖性途径（即RAC2相关机制）降低MS风险。MR分析也支持HDL-C对MS风险的因果影响。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Neurology. 2023 Oct 24;101(17):e1729-e1740.
Exploring the Role of Plasma Lipids and Statin Interventions on Multiple Sclerosis Risk and Severity: A Mendelian Randomization Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37657941/