几十年来，氟哌啶醇一直是治疗谵妄的不二选择，但其治疗ICU谵妄及其相关症状的有效性和安全性仍存在争议。2023年10月，发表在《Crit Care》的EuRIDICE随机临床试验却发现，对于ICU重症谵妄，氟哌啶醇似乎没用，但有这一益处。

氟哌啶醇治疗ICU谵妄的有效性有争议

几十年来，氟哌啶醇一直是治疗谵妄的首选药物。目前指南不建议常规使用氟哌啶醇治疗危重症成人谵妄，仅考虑在出现严重痛苦或躁动时使用。相反，这些指南提倡使用非药物策略，包括ABCDEF方案。然而，常见的谵妄症状，包括躁动、幻觉和妄想，往往对非药物治疗应答不佳。

目前关于使用氟哌啶醇治疗ICU谵妄的证据来自最近的两项主要试验（MIND-USA和AID-ICU试验），发现氟哌啶醇对减少谵妄持续时间无效。重要的是，两项试验都没有严格评估谵妄相关的关键终点，包括躁动相关的副作用和精神症状的发生。

EuRIDICE试验：氟哌啶醇对减轻危重成人谵妄似乎无用 但有这一好处

发表在《Crit Care》的本研究，旨在评估氟哌啶醇治疗危重成人谵妄及其相关症状和结局的有效性和安全性。

这项多中心双盲、安慰剂对照随机试验纳入了2018年2月至2020年1月入住荷兰8个内科-外科混合ICU中患有谵妄的危重成人（重症谵妄筛查清单≥4或ICU的阳性混淆评估方法）。患者随机接受每8小时静脉2.5mg氟哌啶醇或安慰剂，如果谵谵症持续至ICU出院或长达14天，则每8小时将剂量滴定至5mg。

主要终点是随机分组后14天内ICU无谵妄和无昏迷天数（DCFDs）。预先指定的次要结局包括镇静治疗躁动和相关行为的使用、患者主动拔管和有创装置移除、药物相关不良事件、机械通气、ICU住院时间、28天死亡率和随机后1年的长期结局。

在纳入132例患者（65氟哌啶醇;67例安慰剂）[平均64（15）岁，APACHE IV评分73.1（33.9），男性68%]后，根据DSMB的建议，该试验因主要终点无效而提前终止。

氟哌啶醇没有增加DCFD（校正RR 0.98 [95% CI 0.73～1.31]，p=0.87）。

氟哌啶醇治疗的患者（与安慰剂相比）接受苯二氮卓类药物治疗的可能性较低（调整后OR为0.41 [95% CI 0.18～0.89]，p=0.02）。

与躁动相关的其他次要结局（使用开放标签氟哌啶醇[OR 0.43（95% CI 0.12～1.56）]和其他抗精神病药物[OR 0.63（95% CI 0.29～1.32）]、自我拔管或有创装置移除[OR 0.70（95% CI 0.22～2.18）]）测量指标的效果，似乎一致更有利于氟哌啶醇组，但结果不具有统计学意义。

药物不良事件无显著差异。长期次要结局（如ICU记忆和生活质量）值得进一步研究。

氟哌啶醇不能减轻危重症谵妄成人的谵妄。然而，它可能会减少ICU谵妄患者的抢救用药需求和躁动相关事件，值得进一步评估。

有必要进行进一步研究

本研究的主要结果与MIND-USA和AID-ICU试验一致。然而，EuRIDICE试验与这些试验不同之处在于，它专门评估了与躁动相关的谵妄结局。氟哌啶醇治疗的患者较少使用苯二氮卓类药物，提示氟哌啶醇具有节省苯二氮卓类药物的作用。虽然没有显著性，但其他预先确定的次要结局显示了相同的方向：氟哌啶醇治疗的患者使用研究药物、抢救氟哌啶醇、非典型抗精神病药物和α-2激动剂的比例较低。氟哌啶醇的使用也与减少患者躁动相关伤害（显著减少从床上摔下）的事后结局显著相关。一项评估氟哌啶醇预防作用的Hope-ICU试验发现，氟哌啶醇可减少躁动，这与本研究结果一致。一种解释可能是，与其他试验相比，EuRIDICE试验中躁动患者的比例更高，并且纳入了疾病严重程度较低的患者。

本研究结果结合Hope-ICU的研究结果，鼓励进一步的研究，重点关注谵妄相关症状，特别是与躁动有关的症状，以及氟哌啶醇可能的节省抢救药物的作用。该研究结果表明，在进一步的研究明确排除这种影响之前，在ICU放弃氟哌啶醇来治疗谵妄症状目前可能不合理。本研究结果和Hope-ICU试验的结果与目前的临床经验一致，表明氟哌啶醇可能有助于减少ICU谵妄患者的躁动。

有趣的是，在精神症状方面没有观察到差异。目前尚不清楚这是否表明氟哌啶醇对ICU谵妄的精神特征缺乏内在的影响，或者在对照组中使用了更多的非典型抗精神病药物。另一种解释可能是该试验缺乏统计功效。

安全性问题，如锥体外系症状、QTc间隔延长和尖端扭转型室速，很少发生，两组之间没有差异，与既往试验一致。然而，研究人员注意到氟哌啶醇给药后血压有显著下降，但考虑到血压的小幅下降，这种安全性指标在临床上似乎没有显著意义。

这项早期终止的试验并没有显示出氟哌啶醇减少危重患者谵妄和昏迷的证据。在一项临床试验中报告的对某些躁动相关结局的获益作用和较低的镇静剂需求是新颖的，临床相关的，符合临床使用。再加上之前未报道的（次要）结局中可能出现的其他获益信号，这些结果表明有必要对氟哌啶醇治疗ICU谵妄进行进一步的有效性研究。

（选题审校：姜丹 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Crit Care. 2023 Oct 30;27（1）:413.
Efficacy of haloperidol to decrease the burden of delirium in adult critically ill patients: the EuRIDICE randomized clinical trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37904241/