钠盐升高血压是不争的事实，人们担忧含钠对乙酰氨基酚也有类似的作用，再加上既往研究也提示该药与心血管疾病风险和全因死亡率升高有关。因此，有必要进一步研究二者的相关性。

2023年11月，发表在《Eur Heart J》的一项研究却发现，一种含碳酸氢钠的对乙酰氨基酚制剂不会增加收缩压（SBP）、心血管疾病风险，但全因死亡率除外。

含钠对乙酰氨基酚是否升高血压、心血管疾病和全因死亡率风险 有待验证

对乙酰氨基酚是世界上最常用的止痛药。为了解决口服给药时肝毒性风险升高和全身生物利用度低的问题，一种含有碳酸氢钠的泡腾式制剂进入市场。然而，由于泡腾制剂的配方中含有钠，人们担心其可能会增加血压，从而增加心血管疾病（CVD）和死亡风险。

与确立已久的氯化钠和血压途径相比，碳酸氢钠驱动的风险几乎没有病因学支持。然而，使用英国电子健康记录（EHR）数据进行的观察性研究提示，开始使用含钠对乙酰氨基酚与高血压、CVD和全因死亡的风险升高有关。一项研究甚至表明，与血管结局[危险比（HR）HR ~ 1.5]相比，暴露于含钠对乙酰氨基酚与全因死亡率（HR ~ 2.0）的相关性更强。然而，支撑这些观察性结果的生物学支持引起了人们对不受控制混杂可能性的担忧。事实上，传统的专家指导的混杂因素筛选容易忽略重要的混杂变量。考虑到这些问题和研究结果的主要临床意义，研究者认为需要谨慎独立评估这些相关性。

含钠制剂不会增加SBP、心血管疾病风险 但全因死亡率除外

发表在《Eur Heart J》的这项研究，调查了含钠对乙酰氨基酚vs非钠对乙酰氨基酚制剂与SBP、心血管疾病发生率和全因死亡率的相关性。

使用电子健康记录数据，识别了一项年龄在60～90岁，至少开具过一次对乙酰氨基酚处方的475442名英国人的队列。比较了含钠对乙酰氨基酚与非钠对乙酰氨基酚制剂的患者结局。采用深度学习方法，研究了与基线后1年内SBP、主要心血管事件（心肌梗死、心衰和卒中）以及全因死亡率的相关性。

非钠对乙酰氨基酚与含钠对乙酰氨基酚暴露组分别有460980例和14462例患者（平均年龄：74岁；64%的女性）。

分析显示SBP无差异[平均差-0.04 mmHg（95%置信区间-0.51～0.43）]，与主要心血管事件无关[相对风险（RR）1.03（0.91～1.16）]。

含钠对乙酰氨基酚与全因死亡率呈正相关[RR 1.46（1.40～1.52）]。然而，在进一步考虑了其他残留混杂来源后，观察到的相关性逐渐减弱，趋于零[RR 1.08（1.01～1.16）]。

探索性分析显示，吞咽困难和相关疾病是该相关性指征不受控制混杂的主要来源。

这项研究不支持先前的建议，即在常规临床实践中短期使用碳酸氢钠对乙酰氨基酚会增加SBP和心血管事件的风险。

或没必要对含钠对乙酰氨基酚处方发出警告？

研究者利用深度学习方法对丰富的电子病历数据进行分析，结果发现与非钠制剂相比，含钠对乙酰氨基酚与SBP或心血管疾病发生率无关。对于全因死亡率，采用深度学习方法在主要分析中捕获了生物学上意想不到的正相关；然而，敏感性分析却发现在考虑了扭曲关联的因素后，相关性向零逐渐减弱，但仍然存在较弱的关联。

如何解释含钠对乙酰氨基酚与血压或CVD之间缺乏观察到的相关性？一个可能的原因是，暴露时间相对较短，难以显现效果。此外，最近的随机证据表明，与安慰剂相比，每天定期使用非钠对乙酰氨基酚可使SBP增加约5mmHg。因此，鉴于两组暴露时间短，除对乙酰氨基酚外，钠引起的医源性风险可能与单独对乙酰氨基酚相关的总体风险无法区分。另一个可能的解释是，虽然氯化钠是血压升高和CVD的一个确定的危险因素，但碳酸氢钠（即含钠对乙酰氨基酚中存在的特定化合物）不会导致血压升高。有研究还发现，碳酸氢钠甚至可能降低正常血压和高血压患者的SBP。无论潜在的原因是什么，本研究表明，目前使用含钠对乙酰氨制剂与心血管疾病的过度风险无关。

特别是在多病的老年患者中，疼痛是许多疾病的共同症状。源于对风险偏倚估计不恰当的临床建议将限制获得可用的少数疼痛管理选择之一。与CVD和SBP的无关应该有助于减轻对含钠对乙酰氨基酚作用的担忧。在对全因死亡率的调查中，发现强烈的正相关估计可能表现为与暴露相反的各种偏倚。然而，含钠对乙酰氨基酚与非钠对乙酰氨基酚相比对研究结果的影响的一项独立随机调查应谨慎地验证研究结果。

总的来说，本研究结果并不能证实对含钠对乙酰氨基酚处方发出警告的建议，尤其是考虑到患有吞咽困难或相关疾病的患者缺乏替代药物。

（选题审校：郭琦 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Heart J. 2023 Nov 7;44（42）:4448-4457.
Sodium-based paracetamol: impact on blood pressure, cardiovascular events, and all-cause mortality
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37611115/