结直肠癌（CRC）是全球第四大常见肿瘤，第二大肿瘤死因，且很大一部分是从良性腺瘤性息肉发展而来。有研究提示，磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂可预防良性腺瘤性息肉患者进展为CRC，但是缺乏基于人群的研究数据。2019年9月，发表在《Gastroenterology》的一项基于人群的瑞典全国研究再次进行了求证。

大多CRC 是由腺瘤性息肉恶变而来

很多因素与CRC的发生发展有关，如年龄、家族性CRC、西方生活方式因素、诊断为结肠腺瘤性息肉等。在西方国家，95%以上的CRC病例是由腺瘤性息肉发展而来，这些息肉在癌变之前生长缓慢。

结肠息肉患者未经治疗，其CRC的累积风险5年为2.5%，10年为8%，20年为24%，但风险取决于腺瘤的初始特征和结肠镜检查。初次结肠镜检查期间就接受息肉切除术的患者，CRC的风险仍然较高。结肠息肉患者中结直肠癌的发病风险如此之高，急需有效的药物来预防。

近年来，药物成为临床医生预防或治疗癌症的有力助手。美国预防服务特别工作组已经推荐，使用低剂量阿司匹林一级预防大肠癌；然而，只有50～59岁的成年人才有明显受益。

磷酸二酯酶（PDEs）是一类金属磷酸水解酶，能阻断与环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷（cGMP）相关的第二信使信号。在12种PDE亚型中，PDE5特异性作用于cGMP相关信号通路，提示其在肠隐窝-绒毛轴（特征是调控增殖、迁移、分化和凋亡）的稳态中发挥关键作用。

与正常结肠黏膜相比，PDE5在人CRC细胞系、结肠腺瘤和腺癌中高表达。PDE5抑制剂最初用作心绞痛的治疗，后来被用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压，也就是“伟哥”类药物。

体外和体内研究的有效证据表明，PDE抑制剂，特别是PDE5抑制剂具有抗癌活性，可潜在预防结直肠癌，但缺乏基于人群的研究数据。

“伟哥”类药物能帮男性降低CRC风险

发表在《Gastroenterology》的该项全国队列研究，考察了PDE5抑制剂使用和良性结直肠肿瘤男性CRC风险的相关性。

研究人员从瑞典医院出院注册中鉴别出2005年7月～2015年3月确诊为良性结直肠肿瘤的男性。将这些男性与其他瑞典国家注册数据库中的数据进行了链接，从而获得PDE5抑制剂处方和CRC诊断的相关信息。Cox回归用于计算风险比（HRs）及95%置信区间（CIs）。

研究期间，总共4823名患者处方了PDE5抑制剂。处方PDE5抑制剂男性的CRC发病率为2.64/1000人年，无PDE5抑制剂处方男性则为4.46/1000人年。

PDE5抑制剂使用与CRC风险间呈显著负相关（调整HR，0.65；95% CI，0.49~0.85），CRC风险的降低与PDE5抑制剂累积剂量的增加相关（P=0.003）。

与早期CRC（调整HR，0.70；0.50～0.98）相比，PDE5抑制剂处方能更多降低晚期CRC风险（调整HR，0.61；0.37～1.00），但差异不具显著性。

作者认为，使用PDE5抑制剂能降低CRC风险。不过，仍需要进一步研究来证实该观察到的相关性。

“伟哥”类药物可一石多鸟 男性的福音

CRC别号是“富人病”，就是说餐餐大鱼大肉，饮酒无度等，会直接或间接地诱发肠癌的发生，在西方国家高发。然而，随着经济水平的发展，我国CRC发病率和死亡率也在不断攀升。此外，95%的CRC是由良性息肉转变而来。这意味着，我们可以很好识别CRC高危人群。

上述研究证实，在男性良性结直肠息肉患者中，PDE5抑制剂能降低其恶化为CRC的风险，并且这种风险的降低与PDE5抑制剂的累积剂量有关。

我们既可以很好辨认CRC高危人群，又有了预防药物，人类远离结直肠癌的梦想，离实现已经不远了！

此外，“伟哥”类药物—— PDE5抑制剂可以一石多鸟，这对于广大男性良性结直肠瘤患者来说，无疑是一大福音！

英文链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31103628

（选题审校：门鹏 编辑：常路）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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