63岁男性，因“渐进性肢体活动不灵、震颤10年，加重伴肢体不自主运动1年”入院。本例患者帕金森病病程较长，并且存在多种运动并发症及神经精神症状，处理比较困难，该如何治疗？

【病例介绍】

患者男性，63岁。因“渐进性肢体活动不灵、震颤10年，加重伴肢体不自主运动1年”于2009年5月7日入院。1999年患者无诱因渐感右手活动不灵，不伴麻木、疼痛等，按“颈椎病”治疗无效，2000年先后出现双下肢、左上肢活动不灵，伴双手震颤，紧张、着急、生气时明显，按“帕金森病”给予多巴丝肼治疗，从1/4片（每片250mg），2次/日开始，症状明显减轻。后患者根据症状变化，自行增加多巴丝肼剂量，每次增加1/4片，总量2～2.5片/日，症状控制较好，维持3年左右。2004年症状加重，坐位站起费力，走路起步困难，行走时身体前倾，小碎步，并转身困难，逐渐将多巴丝肼增加至6片/日，并加用苯海索（盐酸苯海索）1片，3次/日，症状控制较满意。2008年起出现幻觉，起初主要出现在傍晚及夜间，看到房间、院子有人，看到已故的亲人等，同时情绪波动大、烦躁不安、爱发脾气等；2009年初自觉服药效果减退，服药后1小时左右，肢体无力、僵硬、震颤等症状才减轻，但出现四肢不自主舞蹈样运动，有时伴有头、颈扭转样动作，持续1～2小时后减轻，但又感肢体僵硬、无力，活动困难。有时突然全身不能活动，严重影响生活，特来住院诊治。自发病以来纳食尚可，较前明显消瘦。睡眠障碍，多梦，小便不畅，便秘。

既往史：40年前曾有“一氧化碳中毒”病史，曾出现短暂昏迷，迅速恢复正常，无后遗症。否认“脑血管病、脑炎”等病史，否认“高血压、糖尿病、心脏病”病史，否认“肝炎、结核”等急、慢性传染病史。

体格检查：T 36℃，R 20次/分，P 70次/分，BP 110/80mmHg，心、肺、腹查体无明显异常。

神经系统查体：神志清楚，近记忆减退，简易精神状态量表（MMSE）20分；有视幻觉，情绪不稳，脑神经（-），眼球活动不受限，四肢肌力5级，腱反射对称活跃，深浅感觉无异常，共济运动正常，病理反射（-）。

开期 （服用多巴丝肼后1小时）：语速缓慢，表情尚可，四肢肌张力不高，动作尚灵活，步态基本正常，坐位、行走时双手可见明显舞蹈、扭转样动作。

关期 （服用多巴丝肼前）：面具脸，语音低微，双手静止性震颤，四肢动作迟缓，齿轮样肌张力增高，右侧明显，坐位站起困难，站立时身体前倾、前屈，行走起步困难，呈慌张步态；关期结束前烦躁不安，坐卧不宁。

入院时用药情况：多巴丝肼125mg 1次/2小时（总量6片/日）；盐酸苯海索2mg每日3次。口服多巴丝肼后约1小时左右起效，维持0.5～1小时；开期四肢有明显舞蹈、扭转样动作；关期时间占全天清醒时间60%左右；有明显视幻觉，情绪不稳，烦躁不安，恐惧。

入院诊断：1.帕金森病（H-YⅢ级） 剂末现象 剂峰异动症 开-关现象；2.视幻觉；3.抑郁焦虑状态。

入院后辅助检查：血、尿、便常规、肝肾功、电解质等均正常；头颅MRI平扫未见明显异常。

入院后药物调整：

入院次日（2009年5月8日），逐渐减停盐酸苯海索，同时增加每次多巴丝肼剂量，减少每日服药次数，改为250mg 6次/日，每日总剂量不变。加用吡贝地尔50mg 1次/日。调整后患者自觉症状加重，“关期”时间延长，由原来占全天清醒时间的60%增加至80%左右，开期异动症较前明显；但幻觉减少，烦躁不安同前。

一周后（2009年5月15日），加用恩他卡朋100mg 6次/日，观察3天，无明显效果。准备将恩他卡朋加至200mg 6次/日，因价格较高，家属不愿接受，遂改为恩他卡朋200mg 3次/日，与三次多巴丝肼同服，另三次多巴丝肼未同服恩他卡朋。吡贝地尔50mg/d维持不变。加用恩他卡朋后，每次服药后开期时间延长至2.5～3小时，但开期异动症加剧，且精神症状稍有加重，大吵大闹，坐卧不宁，到处走动。

2009年5月25日开始减少每次多巴丝肼剂量，改为多巴丝肼125mg+恩他卡朋200mg 3次/日；多巴丝肼187.5mg 3次/日；同时将吡贝地尔逐渐增加至50mg 3次/日。患者开期延长，峰值异动症明显减少，但仍有视力幻觉和阵发性烦躁不安。

此时，精神症状成为影响患者及照料者的主要问题。2009年5月29日，保持抗帕金森病药物维持不变，每晚加用喹硫平12.5mg。次日幻觉明显减少，傍晚有时看到房间有人，但自己意识到是幻觉，对日常生活无明显影响，于2009年6月9日出院。

出院时情况：症状控制良好，肢体活动自如，日常生活基本正常，每次服药前有短暂关期（＜30分钟），症状较轻，对日常生活影响较小，幻觉基本消失，烦躁不安减轻。

【病例讨论】

帕金森病（PD）是重要的运动障碍性疾病，也是老年人常见的中枢神经系统变性疾病，其临床表现可分为两大类：第一类为运动症状，包括静止性震颤、铅管样或齿轮样肌张力增高、动作迟缓及姿势平衡障碍，晚期患者常伴有运动波动及异动症；第二类为非运动症状，包括抑郁、焦虑、幻觉、妄想、睡眠紊乱等精神神经症状，以及便秘、出汗异常、直立性低血压等自主神经症状［1］，其中运动特征是PD诊断的主要依据［2］。本例为老年患者，从一侧肢体起病，症状呈“N”字形缓慢进展，即使起病多年后两侧肢体症状仍不对称，表现为典型的静止性震颤、动作迟缓、肌张力增高；抗PD药物效果显著，并有运动并发症，且早期没有姿势平衡障碍，无显著的自主神经损害、锥体束征、眼球运动障碍等非典型PD（PD叠加综合征）的症状、体征，符合PD的诊断标准［3］。因此，该患者临床可以确诊为PD。

PD运动症状的发生主要是中脑黑质多巴胺能神经元丢失，导致黑质-纹状体系统多巴胺活性显著降低，而乙酰胆碱功能相对增高引起。目前PD治疗的主要机制是增高脑内多巴胺活性及（或）抑制相对增高的胆碱能活性，以恢复两者之间的相对平衡。常用的PD治疗药物共有六大类，包括：复方左旋多巴（左旋多巴+外周脱羧酶抑制剂，如多巴丝肼或卡比多巴）、多巴胺受体激动剂、儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂、抗胆碱能药物、金刚烷胺等。这些药物各有其作用特点，其中复方左旋多巴可以直接补充多巴胺的前体物质，增加脑内多巴胺活性，显著改善PD的各项运动症状，目前被认为PD治疗的“金标准”，但是长期、大剂量应用左旋多巴可能促进运动并发症的发生。多巴胺受体激动剂可以直接作用于突触后膜的多巴胺受体，且半衰期较长，较少发生运动并发症。MAO-B抑制剂可以抑制脑内多巴胺的降解，减轻PD的运动症状，推迟左旋多巴的使用，并可能有神经保护作用，既可作为PD患者早期的神经保护治疗，用于PD的初始治疗，也可用于晚期有运动并发症患者的添加治疗。抗胆碱能药物及金刚烷胺也可轻微改善PD的运动症状，尤其是PD的震颤，但是其副作用较多，包括便秘、视物模糊，排尿困难，也容易引起幻觉、妄想、认知功能减退等精神症状，因此，老年患者应该慎用［4］。

PD患者早期治疗相对比较简单，可参考国内外PD治疗指南选择合适药物。对于年轻患者可选择多巴胺受体激动剂，而年龄较大的患者首选复方左旋多巴。症状较轻的患者，可选择MAO-B抑制剂。抗胆碱能药物及金刚烷胺主要用于经济困难的患者，或震颤为主的患者。但是晚期患者常伴有运动并发症及精神神经症状，治疗相对比较困难。本例患者入院时开期时间较短，关期时间太长，每天服药次数太多，有剂末现象及开关现象，服用多巴丝肼后出现剂峰异动症；幻觉及焦虑、抑郁等精神症状明显。由于抗胆碱能药物容易引起精神症状，因此，我们先逐渐停用，幻觉有一定程度减少。入院时患者自行将多巴丝肼的服用次数加至2小时1次，虽然剂末现象有一定减轻，但有时不可避免要与食物同服，降低了多巴丝肼片的生物利用度，导致服药后无效或起效延迟，患者的生活质量明显降低。为此，我们增加了每次多巴丝肼片剂量，适当减少服用次数（由原来的12次/天，减为6次/天），保持每天总剂量不变，保证多巴丝肼与进食间隔1小时以上。服药后可以迅速起效，症状改善较前明显，但是关期稍有延长。由于多巴胺受体激动剂半衰期较长，为此，我们同时加用了小剂量吡贝地尔，但剂末现象并无明显改善。为了改善剂末现象，延长开期时间，我们在服用多巴丝肼的同时加用了恩他卡朋。初始时为每次100mg与多巴丝肼同服，每日6次，但是效果不佳，随将恩他卡朋加至200mg，每日6次。因患者经济比较困难，不能负担每日6次的恩他卡朋，因此，我们只好选择三次多巴丝肼与恩他卡朋同服，而另3次多巴丝肼单独服用。患者的剂末现象虽然好转，但是剂峰异动症加重，考虑与每次多巴丝肼剂量较大有关，因此，我们减少了每次的多巴丝肼剂量，同时增加了吡贝地尔的剂量，患者的运动症状得到较好控制。金刚烷胺虽然可以改善PD的运动症状，同时减轻异动症，但是容易引起或加重幻觉，因此，我们没有作为首选方案。

幻觉虽然与应用抗PD药物有关，但是由于患者运动障碍严重，不可能全部停用。由于抗胆碱能药物最容易引起精神症状，因此，我们首先减少了苯海索的剂量，幻觉稍有减少。左旋多巴及多巴胺受体激动剂是晚期PD最主要的治疗药物，且与本例患者的幻觉无明显关系。因此，我们未减量，甚至还增加了吡贝地尔的剂量。在排除药物引起的幻觉等精神神经症状之后，我们加用了小剂量新型抗精神病药物（喹硫平）。此类药物副作用较小，对PD的运动症状影响较小，且可减轻异动症，对于调整抗PD药物后精神症状仍明显者，以及伴有异动症者可以小剂量使用。

本例患者病程较长，存在多种运动并发症及神经精神症状，处理比较困难。通过逐渐调整抗PD药物，合并使用新型抗精神病药物症状得到显著改善。

【专家点评】

屈秋民（西安交通大学第一附属医院神经内科教授）

这是一例典型的晚期PD患者，长期治疗后伴发剂末现象、剂峰异动症及开-关现象等运动并发症，同时伴有明显的视幻觉及抑郁、焦虑等非运动症状，处理起来比较困难。临床医师根据患者的症状特点及药物特性，合理调整抗PD药物，使患者症状得到较好控制，是一个很好的示范病例。

有以下几点需要提出：

1.运动并发症是PD晚期常见的并发症，尤其好发于年轻的PD患者，除了与病情发展有关外，还与长期、较大剂量左旋多巴使用有关。有研究显示，服用左旋多巴后的“脉冲样刺激”与运动并发症密切相关。因此，对于年轻的PD患者，发病早期症状较轻时，指南推荐选择多巴胺受体激动剂或MAO-B抑制剂作为初始治疗，以推迟左旋多巴的使用，或减少左旋多巴的剂量，有利于减少远期运动并发症的发生［5，6］。

2.处理晚期PD患者的运动并发症的关键是明确运动并发症的类型，因为不同类型的运动并发症其处理方法不尽同。可通过了解运动症状与服药的关系，判断其属于剂末现象，还是开关现象；是剂峰异动症，还是关期异动症或双向异动症。对于剂末现象，可以适当增加服药次数，或者加用COMT抑制剂或多巴胺受体激动剂或MAO-B抑制剂。而对于剂峰异动症，应首先减少每次服用的左旋多巴的剂量或多巴胺受体激动剂的剂量，但是可能引起PD症状加重，需要与患者协商。调整PD治疗药物后，异动症仍很明显者，可以考虑使用新型抗精神病药，如奥氮平、喹硫平等，但是一定要从小剂量开始［7］。

3.精神神经症状是晚期PD患者常见的非运动症状，尤其视幻觉常常给患者及照料者带来较大困扰。其发生除了与病情进展有关外，还与抗PD药物有关，尤其抗胆碱能药物及金刚烷胺更容易引起精神症状，加重认知功能障碍，应该避免使用，或者尽早停用，尤其老年患者使用时更应注意。与其他PD治疗药物相比，左旋多巴引起神经精神症状较少，且是PD治疗的主要药物。因此，一般很难减量或停用。当抗PD药物减量或停用后患者精神神经症状仍然明显时，可以考虑使用抗抑郁剂或新型抗精神病药物，如利培酮片、奥氮平、喹硫平等，但是一定要从小剂量开始使用，可根据患者症状变化逐渐、缓慢加量，症状缓解后尽早减量或停用。

参考文献

1.吴江.神经病学.北京：人民卫生出版社，2005：150-169.
2.Gelb DJ，Oliver E，Gilman S.Diagnostic criteria for Parkinson disease.Arch Neurol，1999，56：33-39.
3.Berardelli A，Wenning GK，Antonini A，et al.EFNS/MDS-ES recommendations for the diagnosis of Parkinson′s disease.Eur JNeurol，2013，20（1）：16-34.
4.Olanow CW，Stern MB，Sethi K.The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease（2009）.Neurology，2009，72（21 Suppl 4）：S1-S136.
5.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南 （第二版）.中华神经科杂志，2009，42（5）：352-355.
6.Horstink M，Tolosa E，Bonuccelli U，et al.Review of the therapeutic management of Parkinson′s disease.Reportof a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section.Part I：early（uncomplicated）Parkinson′s disease.Eur JNeurol，2006，13（11）：1170-1185.
7.Horstink M，Tolosa E，Bonuccelli U，et al.Review of the therapeutic management of Parkinson′s disease.Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies（EFNS）and the Movement Disorder Society-European Section（MDS-ES）.Part II：late（complicated）Parkinson′s disease.Eur JNeurol，2006，13（11）：1186-202.

曹红梅

（环球医学编辑：常路）

来源：《老年科疑难病例解析》
作者：李小鹰 樊瑾
页码：215-219
出版：人民卫生出版社